重症监护室患者再喂养综合征预防及管理最佳证据总结

冯亚婷，朱骏，刘芳，陈晨璐，邱昌翠

再喂养综合征(Refeeding Syndrome，RFS)是一种潜在致命性的临床营养治疗并发症，主要临床表现为饥饿或营养不良的患者按正常的营养需要量给予人工再喂养后，出现以低磷为主要特征的电解质异常、呼吸系统、循环系统等多系统症状，严重者可导致呼吸衰竭、心力衰竭，甚至死亡[1-3]。目前国内外对RFS的定义尚未达成共识，2020年美国肠内肠外营养学会(ASPEN)[4]将RFS定义为在开始为营养不良患者提供能量后不久(几个小时到几天)，出现磷、钾和/或镁的1种以上水平降低，或硫胺素缺乏的表现。因RFS临床表现缺乏特异性，常易被忽视，导致临床医务人员对其认识不足，RFS的预防与管理极具挑战性，国外一项对10个国家的营养师进行半结构化个人和小组访谈结果显示，半数受访者缺乏RFS治疗经验，认为其发病率高出了预期[5]。本研究运用循证方法，提炼、分析、总结关于ICU患者RFS预防与管理的相关文献，以期为临床营养干预提供参考。

1 资料与方法

1.1问题确立 采用复旦大学循证护理中心的问题开发工具[6]形成初始问题，包含PIPOST成分，P为发生RFS的重症监护室患者；I为RFS的评估与护理、干预等；P为临床医务人员；O为RFS的发生率、医务人员和患者对RFS的认识状况、患者对RFS预防措施的依从性等；S为重症监护病房；T为最佳实践、证据总结、指南、系统评价与文献综述、专家共识、与本主题密切相关的原始研究。

1.2证据检索 按照“6S”证据模型[7]进行证据检索，时限为建库至2021年6月。英文检索词：refee-ding syndrome，malnutrition，hypophosphatemia，intensive care patient，critically ill，critical illness，ICU。中文检索词：再喂养综合征，营养不良，低磷血症，危重症，重症监护。检索的数据库与网站：BMJ Best Practice，Up To Date，JBI循证卫生保健中心数据库，英国国家临床医学研究所指南库，加拿大安大略注册护士协会，澳大利亚指南网，美国肠外肠内营养学会(ASPEN)，欧洲临床营养与代谢学会(ESPEN)，英国肠外肠内营养学会，Cochrane Library，PubMed，中国知网，万方数据库，中国生物医学文献数据库。

1.3文献纳入、排除标准 纳入标准：符合PIPOST文献；语种为中英文。排除标准：文献类型为研究方案或计划书；无法获取全文、重复陈旧的研究；排除质量评价为C级的指南。

1.4证据的质量评价 指南采用临床指南研究评价系统AGREEⅡ[8]进行评价，系统评价、随机对照研究(RCT)、类试验研究、队列研究、病例对照研究、描述性研究、专家共识等采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心(2016)对应的评价标准[9]进行评价。由2名研究人员独立评价，意见不一致时由第3人评价。当证据结论冲突时，遵循高质量证据优先，近期发表、国内证据优先原则。

2 结果

2.1纳入文献的一般情况 最终纳入18篇文献[4，10-26]，包括3篇指南[10-12]，3篇专家共识[4，13-14]，2篇系统评价[17-18]，2篇文献综述[19，21]，1篇证据总结[20]，1篇RCT[22]，4篇队列研究[23-26]，2篇病例对照研究[15-16]，纳入文献基本情况见表1。

表1 纳入文献的基本情况

2.2纳入文献的质量评价结果

2.2.1指南 NICE[10]指南：范围和人群99.4%，利益相关人群22.8%，严谨性77.8%，指南呈现的清晰性83.3%，指南的应用性61.1%，指南编撰的独立性58.3%，5个领域百分比≥60%，推荐级别为A级。IRSPEN[11]指南：范围和人群68.5%，利益相关人群79.6%，严谨性35.4%，指南呈现的清晰性81.5%，指南的应用性68.1%，指南编撰的独立性27.8%，4个领域百分比≥60%，推荐级别为B级。ESPEN[12]指南：范围和人群83.3%，利益相关人群81.5%，严谨性66.0%，指南呈现的清晰性79.6%，指南的应用性29.2%，指南编撰的独立性94.4%，5个领域百分比≥60%，推荐级别为B级。3篇指南均纳入。

2.2.2专家共识、文献综述 纳入的3篇专家共识[4，13-14]条目评价结果均为“是”，研究设计完整，整体质量较高，准予纳入。纳入的2篇文献综述[19，21]条目评价结果均为“是”，准予纳入。

2.2.3系统评价 纳入的2篇系统评价[17-18]质量较高，条目均为“是”，准予纳入。

2.2.4RCT 纳入1篇多中心RCT[22]，其中“对研究对象实施了盲法”“是否对结果测评者实施了盲法”为“否”，其他项目均为“是”，研究质量较高，准予纳入。

2.2.5队列研究 本研究3篇队列研究[23-25]中“是否识别了混杂因素？”“是否采用措施处理了混杂因素？”为不清楚，其他项目均为“是”，Olthof等[26]的研究所有评价项目均为“是”，研究质量较高，准予纳入。

2.2.6病例对照研究 本研究2篇病例对照研究[15-16]评价项目均为“是”，研究质量较高，准予纳入。

2.2.7证据总结 1篇证据总结[20]追溯其证据来源于1篇RCT[27]和2篇病例对照研究[3，28]，所有条目评价结果均为“是”，准予纳入。

2.3证据描述及汇总 对纳入的文献相关内容提取总结，采用2014版的JBI循证卫生保健中心证据预分级及证据推荐级别系统[29]，对纳入证据进行评价及等级划分。证据等级分为1～5级。根据证据的可行性、适宜性、临床意义、有效性，划分为A级推荐(强推荐)和B级推荐(弱推荐)，最终获得相关证据21条，见表2。

表2 ICU患者RFS预防及管理证据总结

3 讨论

3.1证据的实用性分析 本研究总结的证据包括诊断标准、评估人员、RFS高危风险人群、筛查工具、RFS预防措施与管理5个方面共21条。依据金字塔“6S”证据模型，对涉及ICU患者RFS预防和管理相关研究进行回顾，提取并整合最佳证据，针对不同文献类型，采用相应文献质量评价工具，确保纳入高质量证据。总结的证据统一RFS诊断标准、筛查工具，精准识别重症监护室RFS高危人群。目前暂无统一的ICU患者RFS诊断标准，这给临床诊断RFS带来一定阻碍，导致不同研究中RFS发病率存在差异性，具体表现为不同研究中RFS诊断标准的低磷血症最佳诊断浓度不同，Friedli等[17]RFS诊断标准为再喂养3 d内，患者血清磷浓度<0.85 mmol/L、低于基线水平0.16 mmol/L以上或下降幅度>30%。本研究纳入ASPEN颁布的最新RFS诊断标准[4]更为严格，再喂养5 d内，任何一种以上血清磷、钾和/或镁水平降低10%～20%，同时联合器官功能障碍，即为轻度RFS。研究指出，应由专业的营养小组对RFS高危患者进行早期识别和评估[10，21]，但ICU患者RFS高危因素较多，现有研究缺乏RFS筛查工具的“金标准”。指南[11-12]建议采用NRS2002筛查营养不良风险，但对ICU患者缺乏特异性；Nutric量表可能更具优势，目前国内ICU护士多选择NRS2002筛查营养不良风险，较少使用Nutric量表，有待开展高质量、多中心的原始研究探索验证。同时，目前不同研究对RFS危险程度分级方法迥异，部分研究[15-17]仅对RFS危险因素进行简单罗列，NICE[10]指南将BMI过低、近3～6个月体质量下降、营养治疗前进食减少、低水平钾、磷或镁、乙醇或药物滥用史，分为主要危险因素和次要危险因素，被多数研究者接受，但有研究指出其特异度仅为0.73，灵敏度为0.38[40]。未来应进一步验证和探索，以期早期识别重症监护室RFS高危人群。

3.2证据总结对预防重症监护患者RFS的临床实践具有指导意义 共6篇文献[4，10-12，20-21]强调应监测电解质与纠正电解质紊乱，尽管监测电解质的频率和补充电解质的方法各有不同，但多数研究指出营养治疗前3 d监测电解质浓度的重要性[4，21]。ASPEN专家共识[4]建议开始营养治疗前就应监测血清钾、镁和磷，高危患者开始营养治疗后前3 d，每12小时监测1次，视临床情况增加监测频率；NICE[10]建议每日监测钠、钾，直到稳定后改为1～2次/周，RFS高危患者3次/周监测镁、磷酸盐，直到其水平稳定后改为1次/周，当电解质水平严重降低和/或急剧下降时，RFS高危患者应接受低于正常电解质的替代品(镁<0.70～0.75 mmol/L，磷酸盐<0.80 mmol/L，钾<3.5 mmol/L；IRSPEN指南[11]则建议根据电解质缺乏程度分级补充电解质。相比国内专家共识[14]，国外研究建议补充维生素时间更早，持续时间更长，剂量更大。NICE指南[10]建议在营养治疗前后10 d提供口服硫胺素200～300 mg/d，补充维生素B强效片2次/d，每次1～2片，必要时每日全剂量静脉注射维生素B制剂以及多种维生素，或每天补充1次微量元素。目前对于最佳的喂食方法、能量启动或达到目标喂食量的时间没有达成共识，多篇文献[4，10-11，13，20-21，26]显示限制热量摄入预防FRS具有安全性和有效性，仅有一项队列研究[24]考虑到患者个体的多样性，指出宽松的热量摄入策略可取。部分研究[11，20-21]根据发生RFS的风险分级，采取不同的营养摄入起始量，且风险等级越高，热量摄入起始量越低，达到目标量所需时间越长。

3.3缺乏重症患者RFS发生后管理的相关证据 本研究仅有2个条目涉及重症患者RFS发生后的管理，这可能与RFS表现缺乏特异性，易被忽视有关。ESPEN指南[12]建议发生进食低磷血症(<0.65 mmol/L或下降>0.16 mmol/L)，应每天测量电解质2～3次，必要时补充电解质。低磷血症患者的能量供应限制48 h，然后逐渐增加。一项证据总结指出在明显的RFS情况下，应开始或调整电解质补充，如果患者有明显的RFS，并伴有水肿、肺衰竭或心力衰竭，则应降低热量目标量以及管理液体量[20]。RFS一旦发生，以低磷为主要特征的电解质异常、呼吸系统、循环系统等多系统临床症状随之而来，及时补磷等有效的治疗干预对患者的良好疾病转归具有重要意义。针对RFS更科学有效的治疗管理方案的探究是未来的研究重点。

4 小结

本研究总结了当前ICU患者RFS预防及管理证据，涵盖RFS诊断标准、评估人员、高危人群、筛查工具、预防措施与管理5个方面，可为ICU患者RFS的预防和管理提供参考。但本研究纳入的证据总结也仅是现有研究结论的整合，部分系统综述仅对原始研究的结果进行汇总描述，缺乏大样本、多中心的RCT，且纳入文献多为国外研究，研究结论是否能直接应用于我国ICU患者需进一步探讨。建议结合我国临床情境，开展最佳证据的循证转化实践，早期识别和预防ICU患者发生RFS，以期改善患者预后。