柔性汗液传感芯片健康监测技术的研究进展*

张强，魏高峰，闫士举

(1.上海理工大学医疗器械与食品学院，上海 200093；2.海军军医大学海军医学系，上海 200433)

1 引 言

柔性汗液传感芯片技术是近两年发展起来的一种融合了柔性表皮电子技术优点与医疗健康监测需求的创新技术，已经初步在人体生理信息监测领域取得了一些革命性的进展，展现出了未来在医疗健康领域颠覆性的潜在应用价值[1-4]。目前，世界各国普遍建立了以医院为中心的现代医疗健康服务体系。通过医院检查或定期体检得到的信息是碎片化、非连续的，这造成了院前无法精准预防疾病，院后无法精准跟踪疾病，忽略了个体监测对自身健康的重要性。

柔性医疗传感芯片技术的出现，使得个人有能力连续监测自身生理参数，通过将各种类型的柔性医疗传感芯片集成到腕带、衣服、皮肤贴等穿戴物中，能够实现连续、实时、无创、无感地监测人体生理指标[5-13]。传感器能使个人无需昂贵的设备或专业医护人员即可进行自身医疗健康监测，实现了个人、医生、医院之间的无缝衔接，形成了以个人为中心的新型大数据精准医疗模式，见图1。

图1 以个人为中心的大数据精准医疗模式

这种以个人为中心的新型大数据精准医疗模式，根据不同的应用场景，开发相应的柔性医疗传感贴片，监测所需要的健康生理指标。通过5G网络，数据被实时传送到云端大数据中心，经过人工智能医疗算法的初步筛查，及时发现人体健康状况的早期改变，对各种慢性疾病进行精准监测管理，实现预防保健，减少个体患病概率、提高个体的健康水平。

2 基于汗液的医疗健康监测技术

2.1 汗液的生成、组成与医学价值

人体汗液是由汗腺细胞产生，通过汗液导管输送至皮肤表面。在此过程中，各种离子、代谢物、酸类、荷尔蒙、小蛋白质和多肽类分子从导管壁进入汗液[14]，见图2。其中，含量最多的就是Na+和Cl-，各种物质的具体含量范围见表1。除自然生成的分

图2 汗液的生成与组成

表1 汗液中各种物质的含量

泌物之外，汗液中还含有酒精、药物和重金属离子等人体分泌的毒素废物[15]。

通过分析汗液中的生物化学信息，可以获取人体更深层次分子水平的健康状况。但到目前为止，汗液中分析物含量的变化与人体健康状况之间的关系并不完全明确，在临床实践中应用较少[16-17]。

不同的汗液生成方式其组成成分是不同的。如在临床医学应用上，汗液中氯离子含量的变化，是诊断囊性纤维化病的金标准。而在体育运动中，贴在运动员身上的汗液贴片能够吸收汗液中的药物代谢物，从而检测运动员在比赛中是否服用了违禁药物，避免了常规的尿检通过喝大量的水做假读数的情况发生[18]，因此，汗液检测传感技术在运动医学领域也具有广泛的应用前景。

2.2 汗液可穿戴健康监测技术

由于技术条件的限制，目前针对汗液分析采用的过程，实现连续、实时、无创的可穿戴健康监测[19]存在许多困难，首先是很难获取大量的汗液样本，其次是在汗液采集和检测中的蒸发和化学降解均影响检测的敏感性和可靠性。解决此问题的唯一方法是将汗液检测分析仪器做成柔性可延展类皮肤贴片式传感器，在无需任何专业人员操作的情况下，能够在汗液产生的时刻完成采集和检测，这将使个人健康监测领域产生颠覆性的创新。

目前应用的可穿戴传感技术都是监测心率、身体运动等物理性指标，而可精确评估人体深层次分子水平的理化指标目前只能通过有创方法获得。该状况促进了可穿戴生化传感器的发展，传感器将获取的体液与被检测标记物发生特定反应，产生电信号，从而为实现从分子层面监测人体健康状况提供了一条技术途径。然而，在人体众多的体液中，能用于可穿戴生化传感器进行实时、连续、无创地监测的只有汗液。为了检测血液和组织间液植入传感器的过程会对人体造成伤害；泪液常由于物理刺激发射性生成，会混淆干扰测量值[20-22]；唾液的组成严重依赖所咀嚼过的食物，仅能提供非常有限的生理信息。汗液能够根据使用需要在身体任意表面产生，通过局部化学刺激可以精准控制汗液的生成位置和生成量。因此，基于上述汗液独特优势，针对汗液的可穿戴传感技术研究成为了这一领域的世界前沿。

3 柔性汗液传感器的设计原理

3.1 汗液传感检测方法

电化学方法是目前应用最为广泛的汗液传感检测方法，因为电化学方法对于目标物的检测分析具有及时、快速的特点[23]。基于电化学方法的汗液传感器通常由两部分组成，一是由功能电极组成的传感器部分，用于将目标分析物浓度转化为电信号；二是电路组件，用于处理、计算、传输信号到用户界面[24]。电化学方法高灵敏度，可选择性好，响应时间较低，且易于形成可穿戴形式。

近年来，逐渐出现了多种用于可穿戴汗液监测分析的电化学方法。其中，电位测定法的传感器电极电压随着目标物浓度的变化而变化，适用于检测汗液中含量较大的离子。计时电流法主要用于基于酶促反应的检测场景，通过检测在一定的电压下，目标分析物的氧化还原反应过程中产生的电流大小，从而计算出相应的目标分析物浓度的大小与变化。其它传感方法也已经被用于汗液中药物、重金属、以及荷尔蒙的检测。伏安测定法是通过扫描目标物氧化还原反应发生的电压范围，来测量氧化还原反应电流的峰值，还可以用于检测蛋白质、微量金属等。

3.2 柔性汗液传感芯片

可穿戴传感器件的一个关键技术要求是需要最大化提高用户的佩戴舒适感，传感器件需要与皮肤共形。因此，传感器件需要由柔软可变形的、不易脱落的基底材料构成。包括纤维织物、纸张、软的聚合物或塑料等，均可作为基底材料[25-26]。在柔性基底上的电极制备方法包括光刻技术和打印技术，打印技术一般有丝网印刷、柔性版印刷以及凹版印刷等[27]。光刻技术尚待解决的问题包括确保在变形过程中传感工作区域无剧烈的变化，功能膜层不被撕裂，从而避免运动相关的信号伪影[28-32]。对于打印的器件，墨水成分的优化，以及前处理可以解决这些问题。

柔性传感器件的另一个关键环节是，柔性基底上的电极需要紧紧地与外围信号处理、传输以及电源电路相连。尤其是在刚柔混合系统的情况下，如果连接不紧密，会产生伪影信号，甚至会因为机械运动而断开连接，导致器件无法工作[33-34]。

3.3 柔性汗液传感芯片技术性能指标

2014年北京市教委下发文件决定开展高端技术技能人才贯通培养试验项目。该项目的学生为符合当年中考升学资格的北京市考生。英语在贯通培养项目中占了很大的比重，每周8节课，中外教同时上课（中教5课时，外教3课时），这与往常的英语课程设置迥然不同。学生在与外教用英文进行交流时，由于目标语言资源有限而难以表达自己的想法时，他们会使用不同的方式来解决沟通中出现的种种问题，而这些不同的方式在语言学中可以归类于交际策略。通过调查与分析交际策略，我意识到交际策略不仅能使交流顺畅进行，也可以帮助学生建立对英语学习的自信，激发学生学习英语的热情。

为了能够稳定地、准确地测量目标分析物，汗液传感器件的一些技术性能指标是非常重要的，例如可选择性、敏感性、检测限制、稳定性、响应时间、以及可重复性等[1-2，7，17，35]。

柔性汗液传感器在对成分分析时会被其他潜在物种干扰，为了提高传感器的优先选择性性能，通过在感应电极上使用选择性识别元件实现。而在感应层上各种生物污染物的积累将会逐渐降低传感器的选择性能。Nyein等[36]通过掺入半透膜可以解决该问题。

目前研究中，对于传感器敏感性的要求不一致，对于连续监测运动中电解质水平的应用场景，传感器需要具备高度的灵敏性；而对于药物或酒精含量监测应用场景，只需简单识别阈值内与阈值外即可[37]。

柔性传感器需要保持信号稳定性，而如电化学传感器信号容易受漂移的影响，在连续检测的过程中会随着时间的推移而累积误差，影响传感器的使用寿命[38]。同时信号漂移也困扰着酶传感器，酶由于是氧化还原反应的副产物，则可能失去活性或脱离附着的载体，导致信号衰减和灵敏度下降。

响应时间通常受目标分析物、样品组成、体积大小、反应速率以及识别元件的活性等因素影响[39]。此外，在进行大规模人群实际应用时，为确保每一个汗液传感器件测量性能的一致性和可重复性，需要研究设置通用的校准曲线，最大程度减少用户在使用时进行设置和校准的操作复杂度。

另外一个问题是汗液传感器批量化生产工艺的质量控制。目前的汗液传感器仅是在实验室进行的纯学术研究探索，汗液传感芯片中的功能层一般是由人工添加到反应电极上的，无法实现批量化大规模制备，也无法保证每次生产的传感器质量的一致性[1]。在后续的批量化生产工艺的研究中，可以通过丝网印刷和卷对卷印刷工艺等来解决此问题。

3.4 外围信号处理、传输与电源电路

4 柔性汗液传感芯片监测技术应用

由于汗液在人体理化指标可穿戴连续无创监测中的独特优势，近年来，针对柔性汗液传感芯片技术的研究成为该领域的前沿，在外观形式、基底材料、检测机理等方面出现了许多创新，在一些不同的领域得到了初步的应用。

对于应用的不同场景，可穿戴汗液传感器的开发要求是不同的。如体育训练、运动健身等，传感器佩戴的位置和柔韧性不能影响人体运动。而对于医疗健康监测类的场景，传感器需要灵活地贴在人体的各个部位，该情况下，汗液传感器做成贴片状更为合适。近年来诞生的类皮肤状的柔性汗液传感芯片，有望通过卷对卷的柔性微纳印刷工艺实现量产。针对一些医疗应用中不出汗的情况，可以通过电离子渗透的方法精准控制人体排汗的部位和速率。

图3展示了一个腕带式的电化学汗液传感器，能够同时测量汗液中的离子和代谢物[7]。传感器是由一个柔性的塑料基底，以及附着于基底上的功能电极组成。柔软的聚合物不仅能使电极避免压力损坏，而且能够在电极周围形成一个充满汗液的空腔，有利于电极检测，防止汗液蒸发，保护传感电极不与皮肤直接接触。该器件适用于体育健身监测，能够提供分析物浓度的变化，提示用户电解质的消耗和脱水的发生。并防止柔性组件的脱落。

图3 腕带式电化学柔性汗液传感器

图4 汗液离子射频传感贴片

美国辛辛那提大学的研究团队开发了一种汗液离子射频传感贴片[5]，见图4。柔性的传感电极与射频传输器件在同一层柔性基底上，整个汗液监测产品集成于一片柔性贴片。该传感贴片设计依赖于近场射频通讯，在贴片上集成有低功耗的存储记忆芯片，用于短时间的监测数据的记录。只有当手机靠近贴片时，才可以将数据读取出来。这种系统实际上是一个半自动化、间歇连续的贴片式汗液监测设备。

图5 比色法汗液监测传感器

另外一种进行汗液监测传感的技术是通过比色法进行测量[10]，见图5，通过柔性微流控体基底通道引导汗液进入附着有微纳敏感颗粒的反应腔室，腔室中的试剂可以根据被检测目标物的浓度而产生颜色变化，可以测量汗液中的代谢物、pH值、排汗速率等。这种基于比色法的汗液传感器无需电池供电，可减小厚度。但是，由于是通过颜色进行判断，无法测出精准的数值，不能实现连续监测。

图6 汗液酒精监测传感器

图6展示了通过汗液进行连续酒精检测的柔性传感器件[16]。通过电离子渗透技术，可以人为控制出汗的部位和排汗量，实现在无需运动的情况下获取到稳定的汗液用于监测，此技术尤其适用于静止状态下的医学检查。在图中连接传感器的PCB电路上，集成有电离子渗透电极和传感器外围信号处理与传输电路。这种类似于纹身的贴片式酒精监测传感器与皮肤具有非常高的共形接触，使产生的汗液在蒸发之前就完成检测反应。但是，其弊端是容易产生噪声伪影，也易受皮肤下组织运动力学作用影响。且长期在同一部位使用电离子渗透技术将会对皮肤造成灼伤感，因此，此传感器不能在同一部位进行多次连续测量。且刚性器件较多，体积庞大，整体上无法形成完全柔性的监测产品。

图7(a)是Jia等[42]通过柔性汗液传感器非侵入式实时监测人类在自行车运动改变运动强度时的人体乳酸变化，且传感器对乳酸盐有着很高的选择性，同时表皮传感器磨损也符合预期的变化。图7(b)是Zhang等[43]设计，将传感器贴合在眼镜上，皮肤与传感器接触时，汗液即可实时提取到传感器中，从而完成非侵入式监测汗液乳酸，且无需主动排汗等行为即可完成乳酸指标监测。

(a)

(b)

Nyein等[36]设计了一套集成式柔性穿戴设备，包含集成电路和柔性传感装备等，可用于非侵入式连续分析汗液中的pH值和Ca2+。同时结果表明了该设备对目标物具有高选择性，团队对人体汗液进行实时分析还发现Ca2+浓度随pH值降低而增加。

图8 柔性汗液pH值监测传感器

Xiao等[44]设计出一套基于微流控的比色传感器用于分析汗液中葡萄糖，见图9。该传感器包含5个微流体通道，汗液通过通道导向各个微腔室，同时微流道由单向阀控制避免化学反应试剂回流污染汗液。5个微流道使得该传感器可以同时进行5次汗液检测。且通过该设备可检测出禁食前与进食葡萄糖后的细微差异。

图9 柔性汗液葡萄糖监测传感器

5 总结与展望

人体汗液中含有丰富的生理信息，能够部分代替目前有创的血液检测，实现分子水平，包括理化指标在内的实时监测。目前针对可穿戴汗液柔性电子医疗领域开发出了包括电解质、代谢物、营养物、重金属离子等目标分析物在内的多种汗液传感器件，初步获得了一些应用。但人体排出的汗液量小，排汗速率和部位不规则，伴随着生物降解、蒸发、污染等，这些因素都会影响汗液监测结果的准确性。尤其是以下几个方面问题的解决，才能确保汗液监测结果的准确性。(1)汗液排出量：汗液排出量随着运动强度、水合情况等因素而变化，且个体之间的差异较大。因此，要求可穿戴汗液传感器件的性能非常稳定，既能克服干扰和影响，同时需要非常灵敏，能够在极微量的情况下产生检测信号，因此，该矛盾是汗液监测传感技术所需要解决的首个难题。(2)排出汗液的蒸发效应：人体排出的微量汗液在皮肤表面遇到空气时就会蒸发，这将会改变汗液中所检测标记物的浓度，这种排出汗液的蒸发效应是无法避免的，需要传感器在蒸发效应发生之前就实现了检测。因此，汗液传感器检测的及时性是技术上的一大挑战。(3)污物沾染：人体皮肤上的化妆品与环境中的化学物质能够进入皮肤所排出的汗液中，这些物质将会影响真实的目标分析物读数，需要将汗液在从皮肤分泌出来的时刻，就从皮肤表面隔离起来，以确保传感器的读数不受影响。(4)排汗速率效应：各种分析物浓度依赖于排汗速率，Na+和Cl-促进了汗液生成，其浓度通常随着排汗速率的增加而增加。汗液传感器读数依赖于分析物被提取到表皮的速率，而不是单纯的血液或组织间液中目标分析物含量。因此，需要对排汗速率效应进行识别和补偿。

目前文献报道的汗液传感器件均还停留在实验室研究阶段，离实际产品应用还有巨大的距离，需要进一步在传感器的稳定性、外部封装、信号处理与传输电路、能源模块等方面持续研究和改进。同时汗液传感芯片的批量化加工制造也是亟待解决的技术难题。

目前除了电解质和代谢物外，汗液中含有的大量其它分子、蛋白质等物质的分泌机理尚不清楚，如果能够运用柔性汗液传感芯片对大规模人群进行监测，通过与人工智能大数据分析算法相结合进行大规模相关性研究，即可识别出汗液中这些物质含量的变化与人体健康、疾病之间的关系，有望发现新的基于汗液分析的医学规律和诊断方法。