GnRH激动剂对围绝经期子宫肌瘤患者胰岛素敏感性的影响

康燕 黄华民 李海鹏 张翠翠 祁海兰

(青海红十字医院妇二科，青海 西宁 810000)

自然绝经和手术后绝经引起的雌激素减低与胰岛素抵抗密切相关。有研究发现，绝经后女性的胰岛素敏感性明显低于相同体重指数的绝经前女性〔1〕。绝经前女性行卵巢切除术后，胰岛素抵抗和胰岛素/血糖指数出现明显升高〔2〕。有报道发现，游离雄激素指数和睾酮水平与稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)呈正相关〔3〕。性激素结合蛋白(SHBG)可结合并运输循环中睾酮，是胰岛素抵抗引起动脉粥样硬化发病机制中一种灵敏的标志物〔4〕，低水平SHBG可增加胰岛素抵抗。促性腺激素释放激素激动剂(GnRH)-α用于治疗子宫肌瘤时可引起雌激素和SHBG水平明显降低。血管炎症标志物、细胞因子、趋化因子如白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、IL-8与胰岛素抵抗的发生密切相关〔5〕。但是，围绝经期女性雌激素减低对葡萄糖代谢和胰岛素敏感性的影响尚未完全阐明。因此，明确雌激素降低对血糖代谢和胰岛素抵抗的影响是否与基础胰岛素敏感性相关具有重要意义。本研究旨在探讨GnRH-α对围绝经期子宫肌瘤患者胰岛素敏感性和胰岛素抵抗相关因素的影响。

1 材料和方法

1.1研究对象 2017年2～10月青海红十字医院妇二科诊断为子宫肌瘤患者35例。均处于围绝经期，其中4例月经周期正常，31例月经周期紊乱。平均年龄(49.81±3.90)岁，平均体重指数(BMI)23.0 kg/m2；均无严重不良反应。其中1例注射GnRH-α醋酸亮丙瑞林6个月后子宫肌瘤大小明显减小。所有研究对象经过双合诊检查和经阴道超声诊断为子宫肌瘤，且无心血管疾病史、静脉血栓疾病、糖尿病、高血压、肝肾功能不全、长期服用激素类药物。均签署知情同意书。

1.2治疗方法 肌肉注射GnRH-α醋酸亮丙瑞林1.88 mg/次，每4 w 1次，共6个月。注射GnRH-α前和注射后6个月，分别收集患者静脉血，检测空腹血糖、胰岛素、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、性激素、SHBG、血管炎症标志物和细胞因子。血样标本-70℃保存。本研究通过医院伦理委员会批准。

1.3检测指标 采用固相放射免疫分析测定雌二醇、促黄体生成素(LH)、睾酮、SHBG含量。采用Behring Nephelometer分析仪(Behring公司，日本)测定hs-CRP水平。采用ELISA试剂盒(R&D公司，美国)检测可溶性血管细胞黏附分子(sVCAM)-1，可溶性细胞间黏附分子(sICAM)-1和选择素-E。采用Bio-Plex human cytokine试剂盒(Bio-Rad公司，美国)检测细胞因子和趋化因子(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和MCP-1)含量。采用全自动葡萄糖分析仪GA04(A&T公司，日本)分析血糖浓度，酶联免疫仪AIA2000(TOSOH公司，日本)测定血清胰岛素水平。采用HOMA-IR〔血清胰岛素(μU/ml)×空腹血糖(mg/dl)/405〕评估胰岛素抵抗。采用睾酮/雌二醇(T/E)比值〔总睾酮(ng/ml)×1 000/雌二醇(pg/ml)〕评估雌激素和雄激素的平衡。

1.4统计学分析 采用SPSS18.0软件进行t检验、Mann-WhitneyU检验。

2 结 果

2.1注射GnRH-α前后血液指标变化 在肌肉注射GnRH-α前后6个月时间内，所有研究对象BMI无明显改变。GnRH-α治疗6个月后游离睾酮、血清胰岛素、空腹血糖和HOMA-IR水平无统计学改变(P>0.05)。但是，根据治疗前HOMA-IR水平高低的不同，治疗后HOMA-IR改变存在显著差异。与治疗前比较，治疗6个月后LH、雌二醇、SHBG、睾酮水平较治疗前明显降低(P<0.05,P<0.001)，治疗6个月后T/E比值、血清hs-CRP、sICAM-1、选择素-E和MCP-1水平显著升高(P<0.05，P<0.01、P<0.001)。见表1。

表1 治疗前后激素、HOMA-IR、血管炎症标志物、细胞因子和趋化因子水平

2.2HOMA-IR低、高水平组各项指标变化 依据治疗前HOMA-IR基础水平将研究对象分为低水平组〔n=18,年龄(49.49±3.86)岁〕和高水平组〔n=17,年龄(48.94±3.80)岁〕。两组年龄和BMI无统计学差异(P>0.05)。除空腹血糖、胰岛素和HOMA-IR外，两组其余指标无统计学差异(P>0.05)。HOMA-IR低水平组治疗6个月后空腹血糖、胰岛素和HOMA-IR、IL-6水平明显升高(P<0.01,P<0.001)。LH、雌二醇、睾酮水平明显降低(P<0.01,P<0.05)。T/E比值较治疗前明显升高(P=0.002)。HOMA-IR高水平组治疗6个月后LH、雌二醇、SHBG、胰岛素和HOMA-IR水平明显降低(P<0.05,P<0.01)。治疗后6个月T/E比值、hs-CRP、sICAM-1、选择素-E、MCP-1水平较治疗前显著升高(P<0.05,P<0.01)。见表2。

表2 低、高水平组治疗前后激素、HOMA-IR、血管炎症标志物、细胞因子和趋化因子水平

3 讨 论

本研究中，首次发现GnRH-α治疗围绝经期子宫肌瘤患者可导致胰岛素敏感性、血管炎症标志物和MCP-1等发生变化，并且在低HOMA-IR组和高HOMA-IR组患者中结果相反。Palomba等〔6〕研究结果发现GnRH-α治疗后血清胰岛素和HOMA-IR明显升高，这与本研究中低HOMA-IR组研究结果一致。因此，同自然绝经和手术绝经一样，GnRH-α治疗引起的雌激素降低可导致胰岛素抵抗。但是，也有研究称在非肥胖的围绝经期妇女中，GnRH-α治疗2个月后对血糖代谢和血清胰岛素水平无显著影响〔7〕。导致这样结果差异的原因可能是由于研究对象的纳入、评估胰岛素抵抗的时段和方法存在差异。研究结果中，睾酮水平的变化，除了与雌二醇的减少有关外，也可能与胰岛素抵抗的发生密切相关。在低HOMA-IR组雌二醇和睾酮水平均明显降低，但是T/E比值却显著升高，表示体内处于相对高雄激素状态。Condorelli等〔8〕报道称T/E比值的升高与代谢综合征的发生密切相关。因此，低HOMA-IR组相对高雄激素状态可能与胰岛素抵抗的发生存在相关性。另外，本研究首次发现在基础高HOMA-IR组患者GnRH-α治疗后胰岛素水平和HOMA-IR均明显降低。目前国内外尚无相关的研究结果。尽管胰岛素水平和HOMA-IR降低可能有利于提高胰岛素敏感性，但是对于高HOMA-IR的患者可能导致胰岛素分泌衰竭。有研究报道卵巢雌激素可有效预防胰岛β细胞凋亡和增加胰岛素分泌〔9〕。因此，GnRH-α治疗导致雌激素水平快速降低时可导致胰岛β细胞凋亡增加。不同于低HOMA-IR组患者，高HOMA-IR组患者治疗后总睾酮水平并未出现明显降低，而黄体生成素较治疗前明显减少。在高HOMA-IR患者中高胰岛素水平可能通过刺激同源受体进而激活睾酮的分泌〔10，11〕。

SHBG通过调节游离性激素水平而发挥其生物功能。在高HOMA-IR组SHBG水平明显降低，这与Palomba等〔6〕研究结果一致。雌激素可直接刺激SHBG的生成，而睾酮抑制SHBG的合成和分泌。因此，在高HOMA-IR组，SHBG的减少可能跟T/E比值的升高存在相关性，并且，SHBG的减少也降低了胰岛素敏感性。T/E比值变化越大，胰岛素抵抗越明显，SHBG含量降低越多。有研究报道，高水平的CRP和选择素E与HOMA-IR的升高有密切相关性〔12〕，因此，血管内皮炎症反应过程可能导致胰岛素抵抗的发生。MCP-1是调节单核细胞迁移和侵袭的关键趋化因子之一，与动脉粥样硬化密切相关。高HOMA-IR组女性GnRH-α治疗后MCP-1的升高可加重血管内皮炎症反应。

综上，GnRH-α对围绝经期子宫肌瘤患者胰岛素敏感性的影响与治疗前患者自身胰岛素敏感性基础值密切相关。