血清SDF-1、α-HBDH水平与老年急性髓系白血病患者中西医结合治疗预后的相关性

张新荣

(唐山市工人医院，河北 唐山 063000)

急性髓系白血病(AML)多发于老年群体，老年AML患者骨髓储备、免疫、脏器功能相对较差，且具有复杂染色体核型的特点，易耐药〔1〕。相较于年轻AML患者，老年AML患者的治疗效果更差，存活率较低，且即便是治疗有效后，也有较高的复发风险。《老年急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)中西医结合诊疗专家共识》推荐可通过中西医结合治疗老年AML，且目前中西医结合在老年AML患者的治疗方面积累了较多经验，但目前未达成共识，对于治疗后预后情况如何也缺少一定的评估手段〔2〕。基质细胞衍生因子(SDF)-1及其受体趋化因子CXC受体(CXCR)4在恶性细胞发生发展中具有重要意义，SDF-1对机体免疫、造血等多方面具有影响，能与CXCR4共同促进白血病的发展〔3〕。α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)主要反映乳酸脱氢酶(LDH)1和LDH2的活性，被证实与疾病的恶性程度具有密切联系〔4〕。由此推测，SDF-1、α-HBDH可能与老年AML患者治疗及预后具有联系，检测血清SDF-1、α-HBDH水平或可为老年AML患者预后的预测评估提供参考，但目前血清SDF-1、α-HBDH水平在老年AML中表达及意义的报道较为少见。本研究拟分析血清SDF-1、α-HBDH水平与老年急性髓系白血病患者中西医结合治疗预后的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究获得医院伦理委员会审核通过，前瞻选择唐山市工人医院2019年1～12月80例拟接受中西医结合治疗的老年AML患者，患者与家属均知情且自愿签署知情同意书。80例患者中男53例，女27例；年龄65～82岁，平均(69.57±4.98)岁；体重指数18.07～24.65 kg/m2，平均(21.70±0.58)kg/m2。纳入标准：①符合《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)中国诊疗指南(2017年版)》〔5〕中AML诊断标准；②经免疫分型、骨髓穿刺等检查确诊为AML；③初治患者。排除标准：①存在发热、感染等症状；②骨髓原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型<20%；③年龄<60岁；④进行骨髓移植。

1.2实验室指标检验方法 治疗后，采集2 ml空腹静脉血，血常规测定血小板、中性粒细胞比值、白细胞计数；治疗前，采集3 ml空腹静脉血，自然凝固20 min，2 500 r/min 离心20 min，-70℃下备检，使用上海晶抗提供试剂盒，以酶联免疫吸附试验测定血清SDF-1、α-HBDH水平。

1.3治疗方法 实施中西医结合治疗，西医选择CAG化疗方案：阿糖胞苷、阿克拉霉素。若血红蛋白低于60 g/L、血小板低于20×109/L，则酌情调整阿糖胞苷的用药频率或总量，配合输注红细胞悬液、去白细胞单采血小板等对症处理，待血象稳定可继续实施原方案治疗，共进行2个疗程。中医选择健脾益肾法，自拟健脾益肾中药加减方：党参30 g，黄芪30 g，茯苓15 g，白术15 g，薏苡仁20 g，熟地黄20 g，黄精20 g，菟丝子20 g，女贞子20 g，补骨脂20 g，水煎服，3次/d。于化疗周期开始时服用，直到化疗结束21 d。

1.4预后评估方法 参考《血液病诊断及疗效标准》〔6〕，将治疗无效、2年内缓解后复发纳入预后不良，无事件生存纳入预后良好。临床疗效：完全缓解(CR)：白血病症状、体征消失，外周白细胞分类中无白血病细胞，且血小板>100×109/L、中性粒细胞绝对值>1.5×109/L，巨核细胞系、红细胞系正常，骨髓原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型(原始单核+幼稚单核细胞)≤5%；部分缓解(PR)：临床症状或血常规未达CR，骨髓原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型(原始单核+幼稚单核细胞)>5%且≤20%；未缓解(NR)：临床症状、血常规与骨髓象均未达到CR、PR。复发：经治疗获得CR后出现下列情况中至少一种：①骨髓原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型(原始单核+幼稚单核细胞)>5%且≤20%，经1个有效抗白血病治疗疗程仍未达到骨髓象完全缓解标准；②骨髓原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型(原始单核+幼稚单核细胞)>20%；③骨髓外白血病细胞浸润。

1.5统计学方法 采用SPSS24.0软件进行Shapiro-Wilk正态性检验、t检验、χ2检验及Logistic回归分析；绘制受试者工作特征(ROC)曲线得到曲线下面积(AUC)，检验各主要指标对中西医结合治疗预后的预测价值，AUC值>0.90表示预测性能较高，0.71～0.90表示有一定预测性能，0.50～0.70表示预测性能较差。

2 结 果

2.1中西医结合治疗预后情况 80例老年AML患者经中西医结合治疗后，无效17例，治疗后经2年随访(期间无失访)，随访3～24个月，平均(11.53±2.12)个月，复发22例，合计预后不良39例(48.75%)。

2.2不同预后老年AML患者基线资料及实验室指标比较 预后不良与预后良好患者性别、年龄、体重指数差异无统计学意义(P>0.05)；预后不良患者白细胞计数、SDF-1、α-HBDH水平高于预后良好患者，血小板、中性粒细胞比值低于预后良好患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同预后老年AML患者基线资料及实验室指标对比

2.3主要实验室指标与老年AML患者中西医结合治疗预后关系的Logistic回归分析 将血小板、中性粒细胞比值、白细胞计数、SDF-1、α-HBDH水平作为自变量，将老年AML患者中西医结合治疗预后情况作为因变量(1=预后不良，0=预后良好)，经Logistic回归分析结果显示，血小板低、中性粒细胞比值低、白细胞计数高、SDF-1高、α-HBDH高可能是老年AML患者中西医结合治疗后预后的影响因子(OR>1，P<0.001)。见表2。

表2 主要实验室指标与老年AML患者中西医结合治疗预后关系的Logistic回归分析结果

2.4血清SDF-1、α-HBDH水平预测老年AML患者中西医结合治疗预后价值 绘制ROC曲线发现，血清SDF-1、α-HBDH水平预测老年AML患者中西医结合治疗预后的AUC均>0.8，均有一定预测价值，见表3，图1。

表3 血清SDF-1、α-HBDH水平预测老年AML患者中西医结合治疗预后价值分析

图1 血清SDF-1、α-HBDH水平预测老年AML患者中西医结合治疗预后ROC

3 讨 论

AML患者中老年患者预后相对较差。中西医结合逐渐应用于老年AML患者的治疗中，临床相关研究逐渐增多，为老年AML患者治疗提供丰富经验〔7〕。但目前尚缺乏有效评估老年AML患者中西医治疗预后风险的方法手段。本研究说明老年AML患者预后情况较差，有必要探寻有效的预测指标。SDF-1属于趋化因子，分泌于上皮细胞、间皮细胞，SDF-1通路通过促进肿瘤生长、血管生成和肝细胞癌的转移，与恶性肿瘤的发生发展密切相关〔8〕。相关研究表明，SDF-1在恶性肿瘤的细胞株中呈过表达状态〔9〕。Dierksen等〔10〕研究表明，组织细胞损伤后，血清内LDH含量升高，而白血病及其他恶性血液病患者的血清LDH水平明显高于健康人，LDH过表达也与白血病患者预后不良有一定联系。α-HBDH作为LDH的同工酶，水平与LDH表达活性联系密切。研究证实，α-HBDH水平越高，LDH活性越强，两者正相关〔11〕。由此推测，血清SDF-1、α-HBDH水平可能与AML患者病情相关，或可作为预测AML患者预后的标志物。

本研究结果显示，预后不良患者SDF-1、α-HBDH水平高于预后良好患者，进一步经Logistic回归分析显示，治疗前血清SDF-1、α-HBDH水平与老年AML患者中西医结合治疗预后有关，血清SDF-1、α-HBDH过表达可能是老年AML患者中西医结合治疗预后不良的影响因子。分析可能的原因：肿瘤细胞能通过旁分泌表达SDF-1，病情严重的老年AML患者可能SDF-1水平更高〔12〕。SDF-1能刺激间质细胞，增加肿瘤坏死因子α水平，诱导肿瘤生长，加快AML患者病情进展〔13〕。研究表明，SDF-1参与肿瘤特异性转移，且影响肿瘤因子黏附和抵抗化学药物，对骨髓微环境也有一定影响〔14〕。而且SDF-1也能在白血病细胞膜上结合CXCR4，加快白血病细胞向骨髓细胞中转移，维持白血病细胞的生长能力，削弱药物作用，从而造成AML患者耐药的发生，影响治疗效果，或者诱导复发，影响预后〔15〕。LDH是糖酵解的酶类之一，而肿瘤组织糖酵解相较于正常组织更高，加快代谢率，造成癌组织酶进入血液，病情严重的AML患者恶性程度更高，可能增加血清LDH、α-HBDH水平〔16〕。α-HBDH是利用α-酮丁酸为底物所测定LDH的活力，升高的程度与LDH一致。LDH-A能增加乳酸含量，加快肿瘤细胞内信号传导，促进肿瘤微环境血管的生长和肿瘤的发展，加重AML病情〔17〕。LDH-A造成乳酸含量升高时也会影响肿瘤微环境，造成细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞等调控细胞凋亡因子的减少，树突细胞、肿瘤相关巨噬细胞等免疫抑制细胞的增加，诱导免疫抑制肿瘤微环境，导致耐药的发生，从而影响AML患者预后〔18〕。本研究还发现，血小板、中性粒细胞比值、白细胞计数水平也是中西医结合治疗老年AML患者预后的相关因素，但OR值较小，因此并未对其参与老年AML中西医结合治疗预后作详细描述。

综上，接受中西医结合治疗的老年AML患者，若治疗前血清SDF-1、α-HBDH水平呈高表达，可能提示治疗无效或缓解后高复发等不良预后，可考虑将二者用于老年AML患者治疗效果预测评估。