院内中药制剂感冒退热颗粒制备工艺研究

刘义钊，吴 萍

(常德市第一人民医院，湖南 常德415700)

感冒退热颗粒原方系本院临床经验方，以汤剂形式在本院已广泛使用多年，其疗效确切，无不良反应发生。该方由黄芩、荆芥、麸炒柴胡、麸炒苍术、石膏、桔梗、知母、葛根、甘草九味中药组成，具有清热祛风、解毒除湿之功效，用于外感风热或湿热所致的发热、时行感冒、喉痹，症见高热不退、烦躁不安、咽喉肿痛；上呼吸道感染、流行性感冒、急性咽炎见上述症候者。本研究采用水提-湿法制粒制备颗粒剂，主要包括以颗粒的成型性、吸湿性、溶化性等为考察指标，比较筛选合适的辅料及用量，从而优选出最佳的制粒工艺；以颗粒外观、成型率和水分为参考指标对本品干燥工艺进行考察。为了保证产品的质量，本品还测定其引湿性及临界相对湿度，以保证生产中车间环境适合本品包装；最后进行3批小试试验，以保证优选的制备工艺参数合理。

1 仪器与试药

1.1 仪器

3 000 L直筒提取罐(上海远跃机械有限公司)；JCG-300L型球形浓缩罐(上海远跃机械有限公司)；CH-200型槽形混合机(常州力马干燥机械有限公司)；YK-160型摇摆式颗粒机(常州力马干燥机械有限公司)；JCT-C-II型穿流式热风循环烘箱(常州力马干燥机械有限公司)；DXDK-80D型摇颗粒自动包装机(北京泰德科宇新技术有限公司)。

1.2 试药

黄芩片(批号：191201)、荆芥(批号：191101)、麸炒柴胡(批号：191001)、麸炒苍术(批号：191101)、生石膏(批号：191001)、桔梗(批号：191202)、知母(批号：191101)、葛根(批号：191102)、甘草片(批号：191201)均购自湖南新汇制药股份有限公司；辅料(淀粉、可溶性淀粉、糊精、蔗糖)均为药用级，其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 剂型的选择

根据《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理》[1]的相关规定，结合本品临床使用需求情况，现采用传统工艺制备成颗粒剂。中药汤剂具有能随证加减的优点，但需临用新制，久置易霉变，服药量较大，口感苦涩，服用依从性较差。传统工艺制备的颗粒剂，由中药饮片经水提后制成，制备方法与原汤剂较为接近，用药物质基础不变，能够保证原有疗效。此外，颗粒剂药物吸收快、生物利用度高，稳定性好，服用、携带和贮藏方便，剂量准确易控，且生产工艺简单、成本经济，既保留了汤剂作用迅速的优点，又克服了汤剂的上述缺点[2]。因此，本品的剂型选择颗粒剂。

2.2 感冒退热颗粒浸膏粉制备

根据前期研究获得最佳提取与浓缩工艺，按处方比例称取以上9味中药饮片适量，加8倍量水浸泡0.5 h后，煎煮2次，第1次煎煮1.5 h，第2次加8倍量水煎煮1 h，合并煎液，滤过，滤液分别常压浓缩(90～100 ℃)和减压浓缩(60～70 ℃，-0.08～-0.1 MPa)至一定相对密度，减压浓缩，干燥，粉碎，得到浸膏粉。

2.3 辅料种类筛选

称取干浸膏粉500 g，共5份，分别加入相应辅料950 g，混匀，喷入85%乙醇适量，混合均匀，搅拌制软材，湿法制粒，干燥，整粒，以软材性状、过筛情况、颗粒的成型率和流动性为考察指标，优选最适合的辅料，结果见表1。

表1 辅料种类筛选

由表1可知，在成型工艺中，以可溶性淀粉、蔗糖及其组合为辅料均可制粒，但可溶性淀粉及其组合制粒过筛时细粉较多，成型率偏低；以糊精为辅料制粒，过筛黏筛网，不可制粒，其组合辅料制粒稍黏筛网，颗粒流动较差；以蔗糖为辅料制粒，所得软材软硬适中，易过筛，成型好，所得颗粒的流动性较好。故本品选择蔗糖为辅料制粒。

2.4 辅料用量筛选

称取干浸膏粉500 g，共5份，分别加入蔗糖适量，混匀，喷入85%乙醇175 g，搅拌制软材，湿法制粒，干燥，整粒，以软材性状、过筛情况、颗粒的成型率和流动性为考察指标，优选最适合的辅料用量，结果见表2。

表2 辅料用量筛选

由表2可知，成型工艺中，干膏粉与蔗糖的比为1∶1.8～1∶2.1时，所得软材疏松，软硬适中，易过筛，但以1∶1.8和1∶2.1制粒，成型率偏低。故选择干膏粉∶蔗糖为1∶1.9～1∶2.0混合制粒较适宜。

2.5 润湿剂浓度筛选

称取干膏粉500 g，共3份，各加入蔗糖950 g，混匀，再分别喷入80%乙醇、85%乙醇、90%乙醇各175 g作为润湿剂，搅拌制软材，湿法制粒，干燥，整粒，以软材性状、过筛情况、颗粒成型率和流动性为考察指标，优选最佳的润湿剂浓度，结果见表3。

由表3可知，润湿剂浓度为85%～90%制粒时，所得软材疏松，软硬适中，均成型良好，但90%乙醇制粒细粉稍多，成型率偏低。故选择85%乙醇作为本品制粒工艺的润湿剂。

表3 润湿剂浓度筛选

2.6 润湿剂用量筛选

称取干膏粉500 g，共4份，各加入蔗糖950 g，混匀，再分别喷入85%乙醇150 g、175 g、200 g、225 g作为润湿剂，搅拌制软材，湿法制粒，干燥，整粒，以软材性状、过筛情况、颗粒的成型率和流动性为考察指标，优选最佳的润湿剂用量，结果见表4。

表4 润湿剂用量筛选

由表4可知，润湿剂用量偏少，软材黏性偏低，易过筛，但细粉多，成型率低；润湿剂用量偏大，软材黏性增大，不易过筛，因此，本品颗粒成型工艺选择85%乙醇用量为干膏粉用量的0.35～0.4倍为宜。

2.7 颗粒干燥筛选

通过查询文献和以往的经验，干燥工艺是影响颗粒均匀性和成品率的主要工艺步骤之一，而干燥温度、干燥时间是主要的影响因素，以颗粒外观、成型率和水分为参考指标对本品干燥工艺进行考察。称取干膏粉1 000 g，加入蔗糖1 900 g，搅拌5 min，喷入85%乙醇350 g，搅拌制软材，制粒，共6份，分别直接升温至设定温度(70 ℃、80 ℃)后鼓风干燥2 h、4 h、6 h，整粒，检测，试验结果见表5。

由表5可知，干燥温度、干燥时间对颗粒外观与成型率无明显影响，对颗粒水分影响较大。为确保产品水分符合规定，并综合考虑能耗节约、成本经济、操作可行等方面，故本品选择70～80 ℃干燥4～6 h。

表5 干燥温度和干燥时间考察

2.8 临界相对湿度的测定

按表6配制不同盐的过饱和溶液[3]，分别置于玻璃干燥器中，室温放置48 h，使其内部湿度平衡构成不同相对湿度的环境，称取已干燥至恒重的颗粒剂样品15份，每份1.0 g，分别置恒重的扁平量瓶中，精密称量，打开称量瓶盖，放入上述不同湿度的干燥器中，每个器皿中放3份，放置7天后，吸湿至恒重，精密称定，计算吸湿率，测定临界相对湿度(%)，结果见表7和图1。

表6 不同盐饱和溶液在25 ℃时的相对湿度

表7 临界相对湿度测定数据

图1 相对湿度(%)

由图1可知，本颗粒剂的临界相对湿度约为70%，因此，在该颗粒剂生产过程中，环境湿度应控制湿度在70%以下。

2.9 感冒退热颗粒日服用量的确定

本品日服饮片量为57 g，由工艺研究结果可知，提取的干膏得率约为7.5%，辅料用量为干膏的2倍，故日服饮片量可制得颗粒约12 g，因此，本品分装成4 g/袋，每次1袋，每天服用3次。

2.10 小试验证试验

为了验证优选的制备工艺参数是否合理可行，本研究按上述工艺制备3批小试样品，每批投料5.7 kg，结果见表8。

表8 小试3批验证结果

3 讨论

感冒退热颗粒原方来源于本院临床经验方，根据《湖南省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案工作指南》[4]的要求，并结合本品处方药味性质及临床实际使用情况，确定将本品中药饮片经水提取后制备成干膏粉，再添加辅料制备颗粒剂。参照《湖南省医疗机构中药制剂研究基本技术指导原则》[5]，我们对本品中药饮片提取工艺、成型工艺和颗粒干燥工艺等工艺步骤进行了详细研究，并通过小试3批对优选的工艺进行了验证，结果表明优选的制粒工艺稳定可行，能够放大生产。筛选出的最佳成型工艺为：按处方比例称取中药饮片适量，加8倍量水浸泡0.5 h，煎煮2次，第1次1.5 h，第2次加8倍量水煎煮1 h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.25(60～70 ℃)的浸膏，干燥，粉碎成细粉，加入蔗糖(干膏粉∶蔗糖=1∶1.9～1∶2)，搅拌5～10 min，混匀，以85%乙醇(干膏粉∶85%乙醇=1∶0.35～1∶0.40)制粒，干燥，整粒，分装，即得。