抑郁障碍自杀与细胞因子的关系研究进展

李仙，李建琼，曾淑娥，侯亚婷，杨皓琪，杨蜀云，季长亮

抑郁障碍是一种常见的情感性精神疾病，具有情绪低落、愉悦感和兴趣缺乏及活动行为减少的“三低”症状和患病率高、复发率高、致残率高、医疗成本高及自杀率高的“五高”特点。而自杀是抑郁障碍患者最为严重的后果之一，世界卫生组织最新数据显示约有五分之一的抑郁障碍患者会以自杀的方式结束生命[1]。目前，自杀已成为我国总人口的第五大死因，是15～34岁年龄组人群中的第一位死因。而在众多自杀的原因中,精神疾病史是导致自杀的一个重要原因[2]。还有研究发现在所有精神疾病中自杀风险最高的主要是情感性精神障碍(15%)，还有精神分裂症(10%)、酒依赖(2%～3%)[3]。近年来迅速发展的细胞因子学说认为抑郁障碍的发生可能与外周以及中枢免疫系统激活后导致细胞因子分泌增多有关。故本文将阐述细胞因子在抑郁障碍自杀中的可能机制。

1 细胞因子的概述

细胞因子是由体内包括单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等多种免疫细胞合成与分泌的。根据其作用的机制，细胞因子可分为促炎性细胞因子，包括白细胞介素-1(IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等和抗炎性细胞因子，包括IL-4、IL-10、IL-13等。在生理作用下,细胞因子能用于支持机体的营养神经元及对中枢神经的发生起重要作用。某些情况下细胞因子可以对神经产生明显的病理调节作用。细胞因子虽然被认为是在外周免疫系统激活的情况下产生的介导免疫的信号分子，但目前各种分子生物学的研究发现在大脑中枢内也存在各种细胞因子。抑郁障碍的各种心理和生理应答可能正是通过细胞因子的中枢效应起作用的。然而，细胞因子本质上是一种特定的相对分子质量较大的亲水性细胞分子，很难自由地透过血脑屏障。细胞因子进入中枢大脑的主要途径可能有5种：①通过血-脑屏障的漏缝，如位于下丘脑的终版血管、脑室周围器官等渗透进入中枢；②通过某些特定的细胞进行信号传导；③通过某些能激活脑血管内皮细胞上的亲水性细胞因子的特定信号转运功能的分子从而进行信号转运；④通过兴奋连接相关脑核的迷走神经引起脑组织内细胞因子的增加；⑤神经元及神经胶质细胞可通过细胞间连锁反应合成及释放相关炎性细胞因子。外周的细胞因子信号一旦进入脑内抑郁障碍病理生理相关区域，可与脑内的细胞因子一起，通过一系列的通路、胞内信号转导系统，从而导致神经内分泌功能障碍、神经递质代谢障碍及神经可塑性的异常等细胞功能的改变，最终发展成抑郁障碍。

2 抑郁障碍自杀和细胞因子的临床证据

2.1 抑郁障碍自杀患者外周血中细胞因子水平研究 90年代初，Maes等[4]首次明确提出抑郁障碍是一种细胞介导的机体免疫激活反应和机体炎症性疾病；最新的研究也证实，抑郁障碍患者常常伴有免疫的异常反应[5]。最新研究还发现，免疫系统在抑郁障碍及其他的心理精神障碍中均具有重要作用[6]。最近Osimo等[7]对5 166例抑郁障碍患者和5 083例健康者外周血中的免疫标记物进行分析，发现抑郁障碍患者IL-3、IL-6、IL-18和TNF-α明显高于健康者；再次证实抑郁障碍是一种促炎状态。同样，多项抑郁障碍患者荟萃分析的结果显示，抑郁障碍患者体内IL-1、IL-6和TNF-α等细胞因子在外周血血浆或血清中的水平显著高于健康人，且与抑郁障碍严重程度呈正相关[8-10]。一项荟萃分析收集了18个临床研究，其中包括583例有自杀意念和行为的抑郁障碍患者，315例无自杀意念及行为的抑郁障碍患者和845名健康人，结果显示，有自杀意念及行为的抑郁障碍患者外周血和脑组织中IL-1β和IL-6的水平显著高于无自杀意念和行为抑郁障碍患者[11]。其他研究证据也提示IL-1β、IL-6升高以及单核细胞增多和小胶质细胞增生与抑郁障碍的自杀行为有关[12]。国外对伴自杀意念与不伴自杀意念的重度抑郁障碍患者与正常对照组进行研究，发现伴有自杀意念组的外周血含有比对照组及不伴有自杀意念组更高浓度的TNF-α、IL-6、IL-10、C 反应蛋白(CRP)等细胞因子[9]。有研究系统回顾了抗炎药物包括细胞因子抑制剂和非甾体类抗炎药治疗抑郁障碍的对照研究，发现合并使用抗炎药比单纯使用抗抑郁药能更有效改善重度抑郁障碍患者的抑郁症状[13]。Park等[14]研究进一步提示，高水平的炎性因子CRP与自杀意念风险的增加有关，通过对炎症的诊断和治疗我们能够有效预防抑郁患者自杀行为的发生。

2.2 抑郁障碍自杀患者脑组织中细胞因子研究 Steiner等[15]研究对以自杀方式结束其生命的抑郁障碍患者的脑组织进行研究发现，背外侧前额叶皮质、海马、前扣带回皮质等与抑郁障碍密切相关的脑区中小胶质细胞的密度和活性都是增高的。另外，对抑郁障碍自杀死亡患者的尸脑进行研究发现，细胞因子及巨噬细胞、小胶质细胞和星形细胞内一氧化碳合成酶的合成在该类患者脑内显著增加[16]。其中的细胞因子都是促炎性细胞因子如IL-6、TNF-α等。此外，还有一些研究发现青少年抑郁障碍自杀死亡者前额叶皮质IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎性细胞因子的含量和mRNA表达量显著高于对照组[17-18]。

3 抑郁障碍自杀与细胞因子的相关机制

3.1 抑郁障碍自杀与促炎性细胞因子的相关机制 目前对于抑郁障碍自杀与细胞因子的研究主要集中在促炎性细胞因子。主要的观点认为抑郁障碍自杀的发病机制可能与细胞因子对神经递质、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)及神经元的作用有关[19]。当机体免疫系统被入侵时，促炎性细胞因子为保护机体而被激活，进而通过与受体、通路、基因等的作用来影响抑郁障碍的程度及自杀风险。

3.1.1 细胞因子对神经递质的影响 促炎性因子可以影响单胺类递质的合成及再摄取，如IL-1、IL-6等细胞因子可激活吲哚胺2，3双加氧酶(IDO)，并通过IDO将5-羟色胺(5-HT)的前体色氨酸转化为犬尿氨酸，从而使5-HT的合成显著下降[20]。具体可以通过犬尿氨酸通路来解释(如图1)，该通路是指由色氨酸代谢为犬尿喹啉酸(KYNA)或者喹啉酸(QUIN)的过程。此通路中，首先，色氨酸在IDO或色氨酸-2，3-双加氧酶(TDO)催化下，转化为犬尿氨酸[21]。其中IL-6、干扰素(IFN-γ)等促炎性细胞因子是IDO的强催化剂，并最终有效激活犬尿氨酸通路。随后犬尿氨酸被迅速分解为QUIN、KYNA等高神经活性的细胞因子。在这里，促炎性细胞因子会直接刺激QUIN的形成，并可能直接诱发患者的自杀行为。其中，IL-6水平在抑郁障碍自杀患者体内与脑脊液中QUIN水平呈正相关。IL-6和QUIN水平在抑郁障碍自杀患者脑脊液中均显著升高，而KYNA水平降低。研究发现QUIN在自杀未遂者脑脊液中的水平是健康者的2～3倍，同时IL-6水平升高和KYNA水平降低在相同病情程度的患者组中与抑郁和自杀意念的严重程度相关[22]。研究发现，细胞因子还可通过抑制或激活多巴胺和一氧化氮激酶来提高或减少多巴胺和四氢生物蝶呤(BH4)的合成浓度水平[23]。而BH4多巴胺和酪氨酸激酶的重要合成辅助因子,也是酪氨酸和多巴胺激酶合成的重要因子和限速酶。细胞因子还会通过P38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路和胞外信号调节激酶通路，增加细胞膜对5-HT、多巴胺和去甲肾上腺素等神经递质的再摄取[24]。IL-6受体在下丘脑、延髓、海马、小脑等皮质区域的5-HT能神经元表达。而5-HT系统涉及重度抑郁发作，也涉及自杀行为的决策，IL-6可能会通过影响5-HT系统来改变抑郁患者的自杀风险。

图1 犬尿氨酸通路

3.1.2 细胞因子对HPA轴的影响 促炎性因子(如IL-6等)可明显减少中枢糖皮质激素受体的功能表达并明显降低其功能,而中枢糖皮质激素受体功能的明显改变往往会直接导致丘脑下部和垂体对中枢糖皮质醇的升高呈敏感性的变化,从而导致中枢HPA对HPA轴的负反馈明显减少,进而直接引起中枢HPA过度激活,而这种将HPA过度激活作为抑郁障碍的主要发病机制已经广泛地见于很多文献。

3.1.3 细胞因子对神经元的影响 在正常生理情况下，细胞因子为相关神经元的形成提供了营养和支持,对于神经元的正常发生和激活有一定辅助作用,但是细胞因子的作用过度和长期的激活则可能会对神经元起完全相反的作用，最终可能使星形胶质神经元细胞和少突胶质神经元细胞等其他相关神经元的细胞功能发生凋亡、胶质神经元细胞与相关神经元的交互作用功能出现障碍并直接导致神经元的认知和感觉功能下降等。进而可能导致星形海马、杏仁核、前额皮质、前扣带回和基底皮质核等受损，脑细胞数量明显减少、脑细胞容量明显降低。以上脑细胞的改变在抑郁障碍患者中可通过核磁共振成像分析技术可以直接观察到[25]。

3.1.4 其他 有研究发现维生素D能减少IL-6与TNF-α在单核细胞的释放[22]，维生素D缺乏有可能直接促使其对人体单核细胞的抑制作用逐渐减弱,进而导致IL-6和TNF-α在人体单核细胞过多释放，从而大大增加抑郁患者的自杀风险。一项临床研究发现，58%自杀未遂患者存在维生素D缺乏的现象，抑郁障碍自杀患者的维生素D水平显著低于不伴有自杀的抑郁障碍患者和健康人群；提示维生素D水平与IL-6及TNF-α水平呈负相关[26]。

3.2 抑郁障碍自杀与抗炎性细胞因子的相关机制 机体发生炎症反应后抗炎性细胞因子为消除炎症而被激活，从而保持机体促炎和抗炎之间的动态平衡。抗炎性细胞因子，如IL-4、IL-10、转化生长因子-β等被激活后，通过MAPK信号通路、神经递质和糖皮质激素相互作用而参与到抑郁障碍中，在抑郁障碍患者中表达下降；补充外源抗炎性细胞因子则具有一定的抗抑郁作用。抗抑郁药能使抗炎性细胞因子的表达上升,这可能是药物起效的机制之一。

4 展望

目前，抑郁障碍及自杀的机制尚未阐明，均处在假说阶段。越来越多的研究开始关注肠道菌群与大脑之间的关系。有研究证实，肠道微生物、肠道和脑之间有着密切的信息交流，由此而形成的肠道菌群“肠-脑”轴可能通过神经内分泌系统、自主神经、免疫途径在脑发育、焦虑、抑郁及认知功能方面发挥重要作用[27]。故未来研究中，进一步以肠道菌群为靶点可能为抑郁障碍的治疗提供崭新的依据和参考。