均匀设计在Wittig反应条件优化中的应用

崔秋兵，黄文恒，吴远彬

(内江师范学院化学化工学院，四川 内江 641100)

Wittig反应，是醛酮与wittig试剂反应，生成相应的烯类化合物。它是近年来在有机合成方法上发展较快的反应之一。这是一个非常有价值的合成方法，用于从醛、酮直接合成烯烃[1]。

Wittig反应条件的选择受制于反应的底物，一般的溶剂选择可以分为极性和非极性，也可以分为质子给与体和电子受体。这个反应中常用的溶剂THF、DMF、DMSO、苯等；反应的温度在-78 ℃～室温，有些反应由于中间态ylide盐稳定，要使反应进行温度可以到100 ℃；碱的选择主要是一些强碱，如醇钠，钠氢，氨基钠等。其它还有立体选择性的问题和反应后处理遇见的问题等[2]。

Wittig反应的特点是反应产物烯的双键位置就是羰基化合物中羰基所在的部位，即使在能量不利的情况下也是如此，因而在生成物里无其它区域异构体，产物纯净。正是由于这种不同于其它制备烯类方法(如卤烷去氢化卤，醇脱水以及醋酸酯或季铵碱的热解)的显著优点，该反应被贯穿于有机合成之中。可以毫不夸张地说，几乎所有重要的含双键的化合物都曾用此反应合成过，尤其是某些天然产物，如不饱和脂肪酸、前列腺素、维生素以及昆虫信息素等，其中维生素A的Wittig反应合成法已应用于工业生产[4-5]。

Wittig反应条件的优化有很多方面，本课题选用三苯基磷与溴乙烷为原料，合成wittig试剂-溴乙基三苯基磷。再以溴乙基三苯基磷与苯甲醛反应,讨论温度、反应时间和反应溶剂对其反应产率的影响，运用均匀设计优选最佳反应条件。

1 实 验

1.1 试剂及仪器

仪器DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器，巩义市京华仪器责任有限公司；电子天平，北京赛多利斯仪器系列有限公司；SHZ-C型循环水式多用真空泵，巩义市英峪仪器厂。

药品三苯基磷，溴乙烷，无水硫酸镁，苯甲醛，均为分析纯，成都金山化学试剂有限公司。

溶剂 氯仿，苯，N,N-二甲基亚酰胺，乙醚，均为分析纯，成都金山化学试剂有限公司。

1.2 溴乙基三苯基磷的制备

在50 mL圆底烧瓶中加入三苯基磷5.2458 g(0.02 mol)、溴乙烷1.50 mL(0.02 mol)和20 mL氯仿，装上带有干燥管的回流冷凝管，在水浴上(60～70 ℃)回流2～3 h[6]。

反应完后，改用蒸馏装置在60 ℃左右蒸出氯仿，静止冷却。向圆底烧瓶中加入5 mL苯，充分摇振混合至出现大量白色物质出现，真空抽滤。用少量苯洗涤结晶，于110 ℃烘箱中干燥1 h，得到3.4828 g溴乙基三苯基磷。产品为物色晶体，置于干燥中备用[7]。

1.3 Wittig反应

在50 mL圆底烧瓶中加入1.855 g溴乙基三苯基磷，0.59 mL (5 mmol)苯甲醛、一定体积的N,N-二甲基亚酰胺(DMF)和0.05 g乙醇钠，装上冷凝回流装置和磁力搅拌器，在一定温度下充分搅拌一定时间[8]。

反应完后，将反应混合物转入分液漏斗，加入10 mL蒸馏水和10 mL乙醚，摇振后分出有机层，水层用10 mL乙醚萃取2次，合并有机层和醚萃取液，每次用10 mL蒸馏水洗涤3次后用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，在水浴上(31 ℃)蒸出有机溶剂，测量产物体积[9]。

1.4 均匀设计Wittig反应条件的优化

实验主要考察反应时间A(min)、温度B(℃)、料液比C对产率的影响。每个因素取五个水平(见表1)，选用均匀设计表，用三因素、五水平实验方案，即选定5次实验，取U5(53)表1，得到拟水平的U5(53)均匀设计表2，用表2安排实验[10]。

表1 因素水平表

表2 5水平均匀设计表U5(53)

2 结果与讨论

根据U5(53)均匀设计表，进行实验，得到实验结果(见表3)。

表3 U5(53)实验结果表

以产品产率为目标函数，以反应温度、反应时间和反应物料比三者为回归变量时，由实验结果表中结果通过逐步回归得出：R=0.9965，二次多项式回归方程为：

y=77.0 + 3.4*lgX(1)+ (5.29e-2)*X(2)-2.24*X(3)

回归方程显著性检验：

样本容量N=5，显著水平a=0.05，检验值Ft=430.5, 临界值F(0.05,3,1)=215.7,Ft>F(0.05,3,1), 回归方程有显著意义。相关参数如下：

剩余平方差Q=0.0001；标准离差S=0.0119；回归方程的显著性检验F=430.5；复相关系数R2=0.9992；回归的显著性检验ALFA=0.0204。

根据均匀设计试验回归方程结果得出，反应温度项对回归的贡献最小，为0.628%，即反应温度对本实验的影响最小。物料比(贡献值53.5%)较反应时间(贡献值4.12%)对本次实验影响大，所以影响本实验最大的因素为反应物料比。由均匀设计得出本反应最佳条件为：X1=30.322；X2=79.586；X3=3.847。所以wittig反应的最优条件组合应为：当温度为30 ℃左右、反应时间为80 min左右、物料比为4左右时产率最高。验证实验如下表，Wittig反应产率平均提高到79.56%。

表4 最优条件下Wittig反应的产率

均匀设计与正交设计的区别在于：均匀设计是将有关实验的水平数均匀分散在实验范围内, 使实验次数与水平数相等, 避免了多次实验, 且实验结果可用均匀设计软件处理,通过回归方程得出最佳的实验条件, 是一种非常值得推广的实验设计方法, 对于本实验,可考虑将三个因素的相关实验范围各等分为五个水平, 做五次有关的实验即可筛选出最佳条件；而正交设计的特点是考虑将实验因素整齐可比, 其实验次数是实验水平数的平方, 比均匀设计要多。

3 结 论

选用N,N-二甲基亚酰胺(DMF)做溶剂(可以在常温下进行反应)，选用乙醇钠做催化剂(因苯乙酮活性较大，选用乙醇钠做催化剂即可)，在常温下反应80 min，最后达到了较为理想的产率(73.59%)。

在反应温度、反应时间、反应物料比的影响下，利用反应液料比为4:1，反应温度30 ℃，反应时间80 min时的反应条件，Wittig反应的产率最高。该反应条件温和，具有高度的位置选择性。