安罗替尼联合紫杉醇+卡铂治疗晚期肺腺癌效果及对肿瘤标志物水平影响

贾 瑞， 王 超， 李 健， 高 鲲

秦皇岛市第一医院 胸外科，河北 秦皇岛 066000

肺腺癌是肺癌的一种，其发病率约占非小细胞肺癌的50%[1]，因早期临床特征不明显，导致大部分患者发现时已为晚期，治疗存活率较低。肺腺癌的发生发展与多种细胞基因表达和生物过程相关，而基因的异常表达与多种酶活性、受体或离子通道等参与癌细胞增殖侵袭的功能过程相关[2]。目前，临床上肺腺癌一线治疗药物为紫杉醇联合卡铂。由于紫杉醇和卡铂具有一定的细胞毒性，且容易促成患者产生耐药性，新的靶向药物治疗成为治疗肺腺癌的研究热点[3]。安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要通过抑制相关信号通路，发挥抑制肿瘤血管生成和增殖信号传导的作用[4]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)、血清细胞角质片段19(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，Cyfra21-1)、神经元特异性烯醇化酶(neuronspecific enolase，NSE)均是肿瘤标志物，能够用于评价肿瘤的治疗效果。本研究旨在探讨安罗替尼联合紫杉醇+卡铂治疗晚期肺腺癌的疗效、不良反应，以及对术后肿瘤标志物水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1—12月秦皇岛市第一医院收治的126例晚期肺腺癌患者为研究对象。纳入标准：符合《肺癌筛查与管理中国专家共识》的诊断标准[5]，即胸腔镜下行淋巴结、胸膜和心包活检或胸水、心包积液的细胞学检测发现为肺癌，且临床TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期；首次接受抗肿瘤治疗，并且全程未接受放射性治疗；签订知情同意书且治疗依从性较好，能够配合完成全程研究；在术前接受过完整的血常规、心电图、肝肾功能检验和胸部及转移部位的影像学检验，临床资料完整。排除标准：癌细胞向中枢神经系统扩散、转移，造成患者精神意识障碍；合并心、肝、肾、脑部等重大器质性疾病；合并凝血功能障碍；对紫杉醇、卡铂、安罗替尼等治疗药物存在禁忌证。根据治疗方法将患者分为常规组与观察组，每组各63例。常规组中，男性34例，女性29例；年龄32～62岁，平均年龄(45.11±6.68)岁；TNM分期：Ⅲ期 43例，Ⅳ其20例。观察组中，男性28例，女性35例；年龄29～62岁，平均年龄(46.71±6.98)岁；TNM分期：Ⅲ期45例，Ⅳ其18例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法 常规组采用紫杉醇(海南中化联合制药工业股份有限公司，国药准字H20057065)+卡铂(辰欣药业股份有限公司，国药准字H20059009)的一线治疗方法：在治疗前6 h、12 h时口服20 mg的地塞米松(广东华南药业集团有限公司，国药准字H44024469，规格0.75 mg)预防紫杉醇过敏。以紫杉醇(175 mg/m2)联合卡铂(用量以曲线下面积=6计算)，第1天静脉滴注，治疗21 d为1个疗程，最少治疗两个疗程。治疗中，适当辅助止吐、抗感染、抑制胃酸分泌等治疗。观察组在常规组的基础上联合安罗替尼(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180002)治疗：口服盐酸安罗替尼胶囊12 mg，1次/d，早餐前口服。连续服药2周，停药1周，即3周(21 d)为1个疗程，最少给药两个疗程。服用过程中密切监测不良反应，并调整剂量，以使患者能够耐受治疗。第1次调整剂量：10 mg，1次/d，连服2周，停药1周；第2次调整剂量：8 mg，1次/d，连服2周，停药1周；如8 mg剂量仍无法耐受，则永久停药。

1.3 观察指标 采用实体瘤的评价标准1.1(RECIST 1.1)评定疗效[6]，包括完全缓解、部分缓解、稳定和进展，其中，进展为治疗中出现耐药反应。采用癌因性疲乏量表(cancer fatigue scale，CFS)评分评价患者的癌症疲劳状况[7]，包括躯体疲乏、情感疲乏和认知疲乏，分值0～60分，分数越高表明患者癌因性疲乏程度越高。采用双抗夹心法(Elisa法)检测VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平，采集患者治疗前后的外周静脉血，按照相应免疫试剂盒(均购自上海酶联生物科技有限公司)的操作步骤进行，应用全自动电化学发光免疫分析仪(美国Beckman Coulter公司，型号UniCel DxI 800)检测。采用美国国立癌症研究所药物毒副作用评价标准(NCICTC3.0)评定不良反应[8]，包括胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、贫血。

疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+稳定)例数/总例数×100%

2 结果

2.1 两组疗效比较 治疗后，常规组完全缓解9例、部分缓解16例、稳定23例、进展15例，疾病控制率为76.19%(48/63)；观察组完全缓解11例、部分缓解20例、稳定26例、进展6例，疾病控制率为90.48%(57/63)。观察组的治疗效果优于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组CFS评分比较 治疗前，常规组、观察组的CFS评分分别为(42.13±5.27)分、(43.11±5.09)分，组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组的CFS评分为(28.67±3.94)分，低于常规组的(31.24±4.34)分，差异有统计学意义(P<0.05)；且两组治疗后的CFS评分均低于各组治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3 两组VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平比较 治疗前，两组的VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组的VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平均低于各组治疗前，且观察组的VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平低于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平比较

2.4 两组不良反应发生率比较 治疗后，常规组发生胃肠道反应7例、骨髓抑制8例、脱发9例、贫血9例，不良反应发生率为52.38%(33/63)；观察组发生胃肠道反应4例、骨髓抑制5例、脱发6例、贫血5例，不良反应发生率为31.75%(20/63)。观察组的不良反应发生率低于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

肺癌的发生发展机制复杂，涉及基因表达异常、新生血管形成、信号传导异常等多环节的变化[9]。癌细胞增殖、分化、侵袭、转移都由多种因子参与。VEGF能够通过与受体结合，增加血管通透性，从而促进血管生长[10]，还能够为癌细胞转移提供新生血管和血液供应。因此，在癌症发展过程中，VEGF常表现出异常升高的情况。细胞角质蛋白是一种中间丝蛋白，在上皮细胞的发生、分化、成熟过程中表达量升高，可通过组装成为细胞内的中间纤维丝，参与细胞生命活动[11]。Cyfra21-1即细胞角蛋白19片段，当肿瘤细胞发生溶解或坏死时在人体液中释放细胞角蛋白，因此，其在癌症患者血清中含量升高[12]。CEA参与肿瘤分期过程，可促使正常细胞与肿瘤细胞结合和转移，肿瘤分期越严重，CEA水平越高，患者生存时间越短[13]。有研究报道，CEA可间接反映患者的治疗效果[14]。NSE是一种存在于人体神经细胞中的糖代谢酶，其血清水平在非小细胞肺癌中呈不同程度升高[15]，且其在非小细胞肺癌治疗过程中可作为重要靶点，对改善晚期肺腺癌患者的预后具有重要作用。

安罗替尼是一种抗肿瘤血管生成药物，可通过结合VEGF而阻断其与受体结合，缓解异常肿瘤血管生长，并且能够减小组织间压隙力，促进抗肿瘤药物发挥作用[16]；同时，还能逆转肿瘤细胞耐药，利于药物增敏和减毒。本研究结果显示，观察组治疗晚期肺腺癌的疾病控制率为90.18%，显著高于常规组的76.19%，提示安罗替尼联合紫杉醇+卡铂能够有效提高抗肿瘤药物的治疗效果，并减少耐药发生。此外，安罗替尼作为新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，还可通过抑制VEGF的信号通路，拮抗肿瘤血管生成，抑制增殖信号传导[17]。本研究结果显示，治疗后，观察组的的VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平均低于常规组和治疗前，这提示，一方面安罗替尼能够遏制肺腺癌的发展；另一方面安罗替尼可能存在多靶点作用机制，能够有效阻断肿瘤细胞内部多个信号传导通路，从而降低VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平的表达。肿瘤标志物水平表达的改变可能是肺腺癌化疗产生高耐药性的作用位点，也是肺腺癌患者化疗疗效的预测因子。

有研究报道，晚期肺腺癌患者常表现出身体疲乏、情绪低落等状况，影响预后[18]。CFS是临床上较为常用的评价癌因性疲劳的量表，能够评价治疗效果。本研究结果显示，治疗后，观察组的CFS评分低于常规组，表明安罗替尼联合紫杉醇+卡铂能够降低肺腺癌患者的癌因性疲劳，其原因可能为安罗替尼可提高治疗效果，从根源上帮助患者降低癌因性疲劳。本研究结果还发现，观察组的不良反应发生率为31.75%，低于常规组的52.38%，提示安罗替尼能够减轻紫杉醇和卡铂治疗的细胞毒性，使患者易于接受。

综上所述，安罗替尼联合紫杉醇+卡铂治疗晚期肺腺癌疗效较好，可改善患者的癌因性疲乏，降低VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE表达水平，减少不良反应发生率，提高紫杉醇+卡铂治疗的耐受性。但本研究仍存在一定不足：纳入样本量较小、研究时间短，结果可能存在一定偏差，需要后续扩大样本容量，保证其准确性。