儿童变应原免疫治疗的临床应用进展

张萍萍 杨丽芬 梁英 黎雅婷

通信作者简介：黎雅婷，医学博士，副主任医师，硕士研究生导师。中山大学附属第三医院儿科、变态反应（过敏）科骨干成员。现任广东省医师协会变态反应分会青年医师专业组秘书，广东省医学会儿童危重病学分会青年委员，广东省健康管理学会儿童重症医学专业委员会委员等社会职务。一直专注于儿童呼吸与危重症疾病、过敏性疾病的诊断与治疗，近5年以第一（共同第一）/通信作者在《中山大学学报（医学科学版）》、Vaccine、International Archives of Allergy and Immunology等知名期刊发表论文十余篇，获批专利2项，主持/参与广东省自然科學基金、广东省医学基金等课题7项。

【摘要】 变应原免疫治疗（AIT）是通过诱导过敏原特异性免疫耐受来改变过敏性疾病进程的唯一对因治疗方法。尽管已有大量的临床试验和荟萃分析证实AIT的安全性及有效性，但其仍未得到广泛应用。全球正在不断开发AIT变应原制剂及探索AIT治疗策略，大部分现有临床数据来自成人，儿童数据匮乏，亟需推进儿童过敏性疾病的诊疗规范化、制定统一的AIT策略。该文就目前儿童AIT领域的进展情况作一综述，以期为更深入的研究提供参考。

【关键词】 儿童;过敏;变应原免疫治疗;变应性鼻炎;过敏性哮喘;食物过敏;特应性皮炎

Research progress on clinical application of allergen immunotherapy in children Zhang Pingping△， Yang Lifen， Liang Ying，

Li Yating. △Department of Pediatrics/Department of Allergology （Allergy）， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Li Yating， E-mail： liyat2@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】 Allergen immunotherapy （AIT） is the only treatment to change the process of allergic diseases by inducing  allergen-specific immunity tolerance. Although a large number of clinical trials and meta-analysis have confirmed the safety and effectiveness of AIT， it has not been widely applied. New allergen vaccines are constantly developed and better AIT treatment strategies are being explored worldwide. However， most of the clinical data are obtained from adults， and the pediatric data are lacking. It is urgent to promote the standardization of diagnosis and treatment and formulate a unified AIT strategy for pediatric allergic diseases. This article reviews the research progress on clinical application of AIT in children， aiming to provide reference for in-depth investigations.

【Key words】 Children; Allergy; Allergen immunotherapy; Allergen vaccine; Allergic rhinitis; Asthma; Food allergy;

Atopic dermatitis

随着城市化进程的推进和社会的发展，近年来过敏性疾病发病率在全球范围内呈迅速上升趋势，据统计全球约有30%～40%的人受过敏问题困扰，其已成为备受关注的公共卫生问题之一。目前，如何改善儿童人群中过敏性疾病者的症状、阻止疾病进展、改善远期预后已成为积极防治该类疾病的重点。变应原免疫治疗（AIT）是被WHO称为“唯一”可阻断过敏进程的 “对因治疗”， 不仅可以诱导免疫耐受、去除病因、控制或减轻过敏症状，同时还可以减轻对其他刺激因素的过敏反应，预防新发变应原致敏的形成，兼有预防和治疗的双重意义[1-2]。1911年Noon和Freeman在The Lancet上报道了采用AIT治疗花粉过敏导致的变应性鼻炎（AR），标志着采用AIT治疗过敏性疾病的开始。近年来，随着标准化变应原制剂的应用和优化，AIT在儿童呼吸道过敏性疾病中的有效性和安全性已获认可。2015年《变应原免疫治疗国际共识》推荐将AIT早期应用于AR和过敏性哮喘（AS）患者，国内最新的《变应性鼻炎诊断和治疗指南》也明确提出将AIT作为AR的一线治疗方案[3]。最近的研究提示AIT可改善食物过敏和特应性皮炎（AD）患者的症状，可见AIT在过敏性疾病中的应用范围在不断拓展[4]。然而，作为过敏性疾病最重要的病因学治疗方法，AIT却未得到广泛应用，且相关研究主要针对成人，儿童人群数据匮乏，本文就儿童 AIT 治疗的免疫机制和临床领域的最新进展作总结，以期为更深入的研究提供参考。

一、AIT的儿童适应人群及对预防新发过敏性疾病的作用

1. AIT儿童适应证及禁忌证

呼吸道过敏性疾病患儿应尽可能明确变应原种类与级别。目前大量研究证实，采用螨、草、树木和杂草（即豚草）花粉、霉菌和动物皮屑变应原提取物对呼吸道过敏性疾病（如AR、AS）患者进行AIT治疗可有效改善其症状评分、药物评分和呼吸道高反应状况。目前国内的国际标准化变应原仅有螨变应原，对变应原检测证实螨是其唯一（或2、3种变应原中主要）的变应原且无法完全避免接触（螨是无法完全避免接触的节肢动物）的患儿，推荐早期实施螨AIT[5]。关于年龄要求，皮下免疫治疗（SCIT）推荐在≥5岁的患儿中开展，原因如下：①与大龄儿童相比， < 5岁儿童沟通较为困难，发生全身过敏反应的早期可能难以及时发现;②SCIT是有创治疗，低龄儿童难以接受。舌下免疫治疗（SLIT）对患儿年龄无具体的上下限，从治疗依从性、安全性和耐受性方面考虑，建议在 > 3岁患儿中开展。

AIT对气传变应原检测阳性AD患儿的潜在作用正备受关注，有研究显示AIT对皮肤症状有积极作用，可见呼吸道过敏性疾病合并AD非AIT禁忌证[6]。螨致敏AD患者AIT的Ⅱ期研究显示AIT治疗8周后患者AD积分指数评分（SCORAD）显著下降，并可减少糖皮质激素使用量，效果可维持1年以上[7]。最近的一项荟萃分析提供了中等级别的疗效证据，然而该分析纳入的最大样本前瞻性对照研究显示，AIT仅对严重的患者有效（SCORAD > 50）[8]。在儿童AD中AIT的近远期疗效仍需通过大样本临床研究证实。

食物过敏是继呼吸道过敏之后的过敏性疾病“第二浪潮”，部分患者可发生严重过敏反應甚至死亡。在儿童人群中，由于担心意外暴露和对可能发生严重过敏反应的焦虑、缺乏严格规避措施以及难以规避致敏食物组分等原因，将 AIT 作为食物过敏患儿的治疗方法已显得相当迫切。1908年，Schofifield报道了第1例接受口服免疫治疗（OIT）的食物过敏患儿，该例患儿进食鸡蛋后发生了严重过敏反应，接受OIT后可以逐渐耐受鸡蛋。近年来虽然也有探讨OIT或SLIT对花生、牛奶和鸡蛋过敏患者疗效的研究，但由于在实施过程中的过敏反应发生率过高（高达约25%），欧洲变态反应与临床免疫学会（EAACI） 指南不推荐将食物AIT用于常规治疗。为避免在AIT过程中发生严重过敏反应或其他严重不良事件，应严格掌握以下禁忌证：①严重的或未控制的哮喘;②免疫治疗期间连续2次发生不明原因严重过敏反应;③正在接受β受体阻滞剂或ACEI治疗;④患有严重的心脑血管疾病、免疫性疾病（包括自身免疫性疾病和免疫缺陷性疾病）、恶性病、慢性感染性疾病;⑤患有严重的心理疾病、缺乏依从性或无法理解治疗的风险和局限性。

2. AIT在预防新发过敏性疾病方面的作用

AIT在预防新发过敏性疾病方面的独特作用越来越受关注。研究显示，患有过敏性疾病的父母生育前接受AIT，其子女过敏性疾病的患病率比未接受AIT者的子女显著降低，但尚需更多高质量临床研究进一步深入探讨[9]。EAACI的一项研究显示，对患有明显过敏性疾病的大龄儿童/青少年进行AIT治疗，在随访2年内AIT对患者新发AS具有显著的预防作用[10]。

二、AIT变应原制剂的种类、给药方式方案与疗效

1.变应原制剂的种类

过敏性疾病属于系统性疾病，大多数患者可同时存在或先后出现多种过敏性疾病。从病因学角度看，AIT治疗对改善单一过敏症状及多种过敏症状同样有效，是过敏性疾病最基础的治疗方法。不同类别的变应原起效时间、不良反应不尽相同，目前绝大部分已发表的关于SCIT和SLIT的随机对照研究均使用单一变应原提取物。在AIT的变应原制剂选择方面，针对气传变应原，选取的AIT变应原提取物须是诱发患者症状的主要变应原，大多数为螨、特定的花粉或动物皮屑，而目前对霉菌或蟑螂变应原的有效性和安全性知之甚少。相关变应原的选择通常是基于病史、皮肤点刺试验或体外试验结果的结合。组分解析诊断有助于排除交叉反应性变应原。

过敏患者的花粉过敏通常在婴幼儿时期开始，而呼吸道症状通常在其他过敏表现（食物过敏、AD等）后出现。花粉和螨是主要的呼吸道变应原。花粉变应原对花粉致敏的诱导取决于当地的花粉暴露谱，不同国家和地区花粉致敏环境、相关的花粉梯度、对花粉过敏患者的影响以及推荐的诊治方案均不尽相同，该差异也应被纳入儿童花粉过敏的日常管理项目[1， 4， 11]。目前国内外在季节性呼吸道过敏性疾病患儿中进行的草花粉AIT治疗已获得确切疗效，我国北京协和医院自行研制的花粉变应原制剂也已在国内大部分地区获批使用[11]。

螨是目前国内最为常见的变应原，且在呼吸道变应原中螨的阳性率最高，儿童显著高于成人，南方高于北方，城市高于郊区。螨广泛分布于居室环境中，单纯依靠避免螨变应原暴露进行症状控制非常困难。因此螨AIT对儿童呼吸道过敏性疾病尤为重要。螨变应原提取物在国内应用较广泛，2018年的《儿童气道过敏性疾病螨特异性免疫治疗专家共识》已经就螨AIT治疗作出详细介绍[5]。

蜜蜂毒液过敏在儿童中常见，毒液免疫疗法 （VIT） 适用于除有全身皮肤症状外还有全身性刺痛反应的患儿（> 5岁）[4]。对于仅有皮肤症状患儿不常规进行VIT。Konstantinou等（2011年）的研究显示用于成人的 VIT 方案和毒液剂量亦可用于儿童，但与成人相比，VIT 在儿童中诱导的长期免疫耐受性更强，复发率更低，但儿童 VIT 的临床疗效和最佳持续时间仍有待探讨。

随着年龄的增长，婴幼儿接触除屋尘螨以外的变应原逐渐增加，如动物皮屑、霉菌和蟑螂，这有可能使呼吸道过敏反应持续发生[12-13]。婴幼儿对猫狗变应原过敏会增加青春期出现呼吸道过敏性症状的风险。从20世纪70年代开始国外已逐渐开展动物变应原AIT，但关于猫狗变应原AIT 的安全数据有限。目前针对猫AIT的现有数据主要来自成人SCIT，且国内仍无获批的相关标准化制剂，亦缺乏大型研究。此外，仅有低强度证据支持使用 AIT 治疗霉菌过敏，主要是使用具有链格孢菌提取物的SCIT，尚缺乏除链格孢属和枝孢属以外的真菌类变应原AIT的数据[13]。AIT 对蟑螂过敏的临床疗效正在探讨中，且目前缺乏用于AIT 的标准化蟑螂提取物。

2. AIT的给药方式

SCIT和SLIT已成功使用多年，皮下注射一直是AIT主要的给药方式。在过去的20年里，舌下含服逐渐成为欧洲过敏性疾病患者AIT的主要给药方式。一些新的给药方式，包括皮内和淋巴结内给药越来越受临床医师和患者青睐。

淋巴结内免疫治疗（ILIT）是近年新兴的AIT，ILIT采用直接将变应原制剂注射到外周淋巴结的方式，所需药物剂量小、疗程短、见效快、操作简单[14]。ILIT目的是减少注射次数、接受的变应原总剂量以及缩短治疗时间，可将治疗时间缩短至2个月，采用3次超声引导下注射低剂量变应原即可，每次间隔1个月，目前小样本研究已显示其独特优势[15]。但尚缺乏大样本临床研究数据，而且没有被授权的变应原提取物可用于ILIT。另外，ILIT 中的超声引导下注射需要操作者具有足够的经验和熟练的技术，也尚需要更多长期随访试验来评估ILIT的远期疗效和耐受性。目前ILIT尚未被应用于儿童。

表皮免疫治疗（EPIT）的免疫学机制源于人体皮肤表皮没有血管但包含大量的抗原呈递细胞，EPIT可以促进抗原呈递细胞的局部捕获、处理和抗原呈递，不仅有助于诱导免疫耐受，还可以防止发生对变应原的全身反应。换言之，EPIT 可以通过皮肤中丰富的表皮抗原呈递细胞增加对免疫系统的变应原呈递，只需将吸收了变应原的贴片与皮肤接触数小时，不涉及针头和注射，相较于其他类型AIT，EPIT更安全和更易被患者接受。但目前EPIT尚未被应用于儿童，表皮给药方式或会成为未来主要的AIT给药方式，但仍需要更多的临床数据来支持和优化技术。

前述的OIT由于不良反应发生率太高，因此无法在日常治疗中推广。

3. AIT给藥方案

AIT疗效和维持时间与累积的抗原总量呈正相关，为了避免发生严重不良反应，目前的给药方案多从低浓度逐步向高浓度（目标浓度）递进，逐步增加抗原剂量，达到目标浓度后维持治疗。SCIT已有百年历史，具有安全性高、使用方便、疗效好等优点，目前在国内使用率最高。Tao等（2014年）认为，SCIT与SLIT的短期疗效相仿，长期疗效较SLIT更优。EAACI和美国变态反应、哮喘和免疫学会推荐SCIT治疗周期为3～5年，治疗过程分为初始治疗阶段（剂量累加）和维持治疗阶段，最佳维持剂量是指获得最佳临床疗效且无任何严重不良反应的个体化剂量[1， 16]。SCIT可分为常规方案和快速方案，后者又可再细分为集群方案和冲击方案，可以缩短初始治疗阶段的时间，提高患者的治疗依从性[3]。快速方案在进入维持治疗阶段后与常规方案类似，患者每4～8周返院就诊1次，各个方案的不同在于达到维持治疗阶段的时间。常规方案在初始治疗阶段每周注射1次并逐渐增加剂量，约4个月增加至维持剂量。集群方案需要每周返院1次，每次进行多次注射（通常为2～3次），大约需要7～8周达到维持剂量。冲击方案是在初始治疗阶段连续数日进行多次注射，通常在1～7 d达到维持剂量。由于常规方案起效慢（约4个月），疗程长（3～5年），且初始治疗阶段患者每周需要返院治疗，因此治疗依从性较低。Tabar等（2005年）发现快速方案的不良反应没有增加，而且能更快改善症状。目前冲击方案已获得一定突破，Temino等（2013年）发现冲击方案不良反应发生率较常规方案高，通过治疗前给予预防不良反应的药物后大部分患者耐受性好。2015年《变应原免疫治疗国际共识》推荐冲击方案为优化的可选择SCIT方案，Qiu等[17]的研究显示，冲击方案对162例儿童及成人AR患者有效且安全，William等（2017年）的研究也显示冲击方案对893例儿童及成人AR、AD患者安全可行，高培等[18]的研究显示在88例儿童及成人AR患者中应用冲击方案安全有效，且可以提高患者的治疗依从性。由于AIT 的产品品牌、剂量和 AIT 时间表各不相同，而且目前缺乏高质量的临床研究比较不同的 AIT 产品品牌、SLIT滴剂与片剂，或季节性前/季节性与常年性应用AIT在儿童中的疗效，因此临床上暂无法确定 SCIT 和 SLIT 疗效是否优越。关于治疗方案的选择需要由儿童过敏专科医师根据实际情况给出相关建议。

4. AIT临床疗效和疗效持续时间

SLIT可以显著缓解AR患儿的症状和降低药物评分，然而目前仍缺乏标准化和全球性的AIT有效评价措施，长期疗效仍是关注重点，也尚缺乏针对儿童人群的高质量研究。AIT的疗程常规需要3～5年，Durham等（1999年）发现接受AIT 3年后停止治疗，症状仍可持续缓解达7～8年，该研究还显示3年或更长时间的AIT比少于3年的AIT具有更优的治疗和预防效果。有关食物AIT的研究越来越多，Syed 等（2014年）发现多数患者在接受OIT治疗1～4年后其过敏阈值可上升20～100倍，可以耐受每日摄入高剂量（300～4000 mg）的食物蛋白。OIT停止后是否能诱导长期耐受性目前尚未清楚，也没有生物学标志物可作出预测，其疗效只能通过连续的口服食物激发试验来证明。

三、AIT疗效评估的生物学标志物

众所周知，许多免疫细胞和可溶性因子参与了过敏性疾病的发生、发展过程，AIT通过反复暴露于变应原的方式来改变机体的过敏性免疫反应。在临床中实施AIT的关键步骤之一是识别客观生物学标志物，以便在精准医学背景下启动和监测 AIT。

目前尚无简单实用的生物学标志物被用于评估AIT的疗效及监测预后[19]。Gabriele等（2009年）评估了接受草花粉或屋尘螨AIT 4年患者的特异性IgE与总IgE的比率（sIgE/tIgE），将其作为预测AIT疗效的生物学标志物，同时使用疼痛视觉模拟评分法评估临床效果，结果提示sIgE/tIgE > 0.162或可预测AIT有效，其灵敏度为97.2%，特异度为88.1%。sIgG4被认为是与sIgE竞争性结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞的IgE高亲和力受体，可阻断效应细胞活化和脱颗粒，Jutel等（2005年）的研究表明，接受AIT后患者体内sIgG4浓度增加10～100倍，因此建议将sIgG4作为AIT评价指标，但也有学者认为sIgG4水平的升高仅为机体对AIT的反应，不应将其作为AIT评价指标。儿童处于生长发育期，其AIT疗效的生物学标志物是否与成人不同或者变化更为突出，这些问题均尚无答案，目前大部分相关临床研究均在成人中进行，缺乏儿童数据。

四、AIT的安全性

AIT的不良反應包括局部反应和全身反应。局部反应在SCIT（注射部位的红斑、瘙痒和肿胀）和SLIT（口腔及咽喉部瘙痒、肿胀或两者均有）均常见，与 SLIT相关的消化道症状可归类为局部反应（如果仅有口腔症状）或全身反应（如果出现其他全身症状）。 大多数与SLIT相关的局部反应发生在治疗开始后不久，在没有任何医疗干预的情况下几周内可消失。

世界过敏组织工作组开发了基于患者主诉的SLIT局部反应3级分类系统，该系统中由3级局部反应引起的治疗中断是决定局部反应严重程度的主要因素。尚没有研究显示SCIT的局部反应会增加未来发生全身反应的风险。从轻微到危及生命或致命的SCIT相关全身反应在治疗中均可能发生。2010年启用的基于反应严重程度和累及器官系统的5级分类系统被用于报告与AIT相关的全身反应（包括SCIT和SLIT），Amin 等（2006）的一项为期4年的AIT安全性调查显示，在2330万次注射中全身反应的发生率为注射次数的0.1%，97%的全身反应被归类为轻度或中度。严重全身反应的发生率约为注射次数的100万分之一，调查中有1例被证实为与SCIT相关的死亡病例。Roy 等（2007年）估算每年有3～4例SCIT相关死亡，这意味着死亡率为注射次数的200万至250万分之一。SCIT相关全身反应的危险因素包括症状性哮喘、既往有SCIT相关全身反应和皮肤试验高度阳性。

与SCIT相比，SLIT相关的全身反应发生率较低，且严重的全身反应较少。Cox等（2013年）对104项SLIT 研究作综述，指出SLIT 相关的 全身反应发生率为给药剂量的 0.056%（即每10万 次SLIT对应1.4次严重不良事件）。到目前为止，尚没有证实与SLIT相关的死亡报告，但有归类为严重全身过敏反应的报告，亦尚没有SLIT相关全身反应的明确预测因子。SLIT全身反应的发生率或与诱导时间、变应原剂量、症状性哮喘或致敏程度无关。针对环境花粉的SLIT与嗜酸性粒细胞性食管炎的发生有关，食物OIT与嗜酸性粒细胞性食管炎的发生有关[20-21]。

由于SLIT具有较高的安全性，故可居家实施，而基于SCIT存在相对大的注射风险，因此只能在有资质的医疗机构中进行，以便及时识别和立即治疗过敏反应。在食物OIT不良反应监测过程中发现严重的需要使用肾上腺素的过敏反应发生率很高，特别是采用生食的OTI，因此不推荐将其用于日常治疗。

五、结 语

AIT作为过敏性疾病最重要的病因学治疗方法却未得到广泛应用。据统计，目前全球不到10%的AR或AS患者接受AIT，且主要为成人，因此大部分现有临床数据来自成人，尚缺乏儿童数据。随着AIT技术的发展，其有效性与安全性已获认可，儿童是过敏性疾病的高发人群，亟需推进儿童过敏性疾病AIT策略的实施，从而在该人群中进一步推广应用AIT，更有效地解决过敏性疾病这一全球性公共卫生问题。

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（收稿日期：2021-11-15）

（本文編辑：洪悦民）