社区获得性肺炎初始治疗失败的评估与处理进展

韶 月， 张黎川

社区获得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)是指在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁，即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染在入院后于潜伏期内发病的肺炎[1]。CAP为临床中常见的呼吸系统疾病，大部分患者需要住院治疗，且成为因疾病加重入住ICU最普遍的社区感染性疾病，产生的经济花费较高[2]。CAP目前仍是全球范围内导致发病和死亡的重要因素[3]。据2019年世界卫生组织(WHO)全球健康数据评估报告[4]显示,下呼吸道感染是导致死亡的第四大因素。

1 CAP初始治疗失败概述

初始治疗失败是指初始治疗后患者症状无改善，需要更换抗感染药物，或初始治疗一度改善又恶化，病情进展，认为初始治疗失败。临床上主要包括两种形式①进展性肺炎：在入院72 h内进展为急性呼吸衰竭需要机械通气支持或脓毒性休克需要血管活性药物治疗；②对治疗无反应：初始治疗72 h，患者不能达到临床稳定标准。如符合下列所有5项指标，可判断患者达到临床稳定：①体温≤ 37.8 ℃；②心率≤ 100次/min；③呼吸频率≤ 24次/min；④收缩压≥ 90 mm Hg；⑤氧饱和度≥ 90%(或者动脉氧分压≥ 60 mm Hg，吸空气条件下)[1]。

部分多中心研究[5]结果显示，CAP初始治疗失败发生率为6%～24%，重症CAP患者治疗失败发生率可能高达31%。我国两项研究[6-7]显示，646例及18 043例CAP患者初始治疗失败发生率分别为11.0%和22.4%。Ott等[8]进行一项为期三年的前瞻性、多中心研究，分析德国22所社区医院住院的1236例CAP患者，结果显示，1236例患者中有197例治疗失败，其中77例(39.1%)患者治疗失败发生于治疗的第3天。

有研究[9]指出，初始治疗失败的患者病死率达20%，远远超出初始治疗成功的患者(0.3%～5.0%)。另一项研究[10]对251 947例门诊CAP患者进行的分析结果显示，抗菌药物治疗失败患者全因病死率高于非治疗失败者(18.1% vs.4.6%)。

另两项研究[7]对CAP患者初始治疗失败与住院时间和医疗费用的相关性进行分析，结果显示，CAP初始治疗失败患者与治疗成功患者相比住院时间明显增加(16天vs.10天，P<0.0001)。此外，治疗失败患者30天CAP相关医疗费用平均值高于非治疗失败患者(2140美元 vs.54美元)[10]。

CAP初始治疗失败直接影响患者病死率、住院时间和医疗费用，其原因很多，分析CAP初始治疗失败危险因素，找到应对措施，提高初始治疗成功率显得尤为重要。

2 CAP初始治疗失败原因分析

2.1诊断因素 正确诊断是CAP成功治疗的关键，对诊断正确与否的评估应当贯穿治疗过程的始终。尤其在初始治疗失败时这一问题更为关键。临床上初步诊断CAP并不困难，而合理排除非感染性疾病并非易事[11]。Musher等[12]研究295例以CAP入院的患者中17.0%被诊断为非感染性疾病，且45.9%的CAP患者未检出病原体。因此，入院影像学拟诊后要及时拓展鉴别诊断，需要鉴别的常见非感染性疾病包括心力衰竭、肺癌、肺栓塞、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)及间质性肺疾病等。

2.2病原学因素

由于临床很难获得可靠病原学依据，CAP初始抗感染治疗大多为经验性治疗，掌握本国家、本地区甚至本医院CAP病原体的分布、病原体的耐药特点对于医生做出抗感染药物治疗适当选择意义重大[13]。初始治疗时不能正确评估患者病原菌、没有覆盖感染病原体或病原体对抗感染药物耐药时容易导致治疗失败。

2020年Grudzinska等[14]的一篇综述对欧洲成人CAP病原体组成进行归纳，肺炎链球菌(约68.0%)、流感嗜血杆菌(约12.3%)及肺炎支原体(约32.0%)是欧洲发达国家的主要病原体，病毒感染比例约为34.0%。2006年刘又宁教授牵头的全国性CAP致病原流行病学调查[15]显示，肺炎支原体(20.7%)是我国成人CAP主要病原体，其次为肺炎链球菌(10.3%)、流感嗜血杆菌(9.2%)、肺炎衣原体(6.6%)。2018年发表的系统性综述[16]显示，肺炎支原体(15.01%)及肺炎链球菌(11.68%)仍是我国成人CAP最常见致病菌。综上，对于CAP的初始经验性治疗应考虑同时覆盖肺炎链球菌、肺炎支原体等常见社区获得性病原体，首选能够覆盖以上病原体的常见药物，以提升初始治疗成功率。目前临床常用抗菌药物及对于常见社区获得性病原体的抗菌能力见表1[17]。

表1 临床常见抗菌药物抗菌谱

对特殊人群CAP的病原学评估，应综合考虑年龄、基础状况、免疫状况，如糖尿病、慢性肝肾疾病的住院患者，应覆盖革兰阴性(G-)肠杆菌科感染；结构性肺病、慢性气道疾病反复应用抗菌药物或激素者，需考虑覆盖铜绿假单胞菌感染；对食道反流或有误吸风险的重症患者，应覆盖厌氧菌及金黄色葡萄球菌感染。此外，也需考虑季节及前期感染对病原学的影响，如对于流感季节怀疑有病毒感染的CAP患者，需抗流感治疗，还需警惕流感后继发肺炎链球菌及金黄色葡萄球菌感染问题。对于重症CAP患者，除需覆盖上述菌谱外，对伴随神经系统及消化系统表现(如腹泻者)，还需考虑军团菌感染可能[18-19]。当然，近年来随着免疫抑制患者的增多，部分患者还需警惕其他特殊菌感染(如隐球菌、曲霉菌、诺卡氏菌、结核分枝杆菌、耶氏肺孢子菌等)[20]。

近年来，细菌耐药问题不断上升，若不掌握常见病原体对常见抗菌药物的耐药性，则同样会导致初始治疗失败。一项研究[21]对54个国家、3193名住院成人CAP受试者进行血液或呼吸样本中耐药肺炎链球菌(DRSP)的鉴定，评估了DRSP-CAP的患病率。全球DRSP-CAP的患病率为1.3%，非洲为7.0%，亚洲为1.2%，南美、欧洲和北美分别为1.0%。大环内酯耐药最常见于DRSP-CAP患者(0.6%)，其次为青霉素耐药(0.5%)。而我国肺炎链球菌及支原体对大环内酯类药物耐药情况也不容乐观。我国一项连续针对成人社区呼吸道感染致病菌的多中心耐药性监测平台(CARTIPS)自2009年开始对我国成人社区获得性呼吸道感染主要病原体耐药性进行监测，四次结果[22-25]显示，成人CAP主要病原体对大环内酯类、β-内酰胺类药物敏感度持续降低，对喹诺酮类、四环素类药物始终保持高度敏感。一项全国多中心成人CAP调查[26]结果提示，我国肺炎链球菌对大环内酯类药物耐药率可达63.2%。另一项对北京地区CAP患者肺炎支原体耐药情况的多中心调查研究[27]显示，53株肺炎支原体菌株中，红霉素耐药菌株占71.7%，阿奇霉素耐药菌株占60.4%，未发现对喹诺酮及四环素类药物耐药菌株。上述经验适用于大多数CAP患者，但仍需警惕部分患者存在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐多药(MDR)革兰阴性细菌感染的风险，建议对此部分患者初始治疗时同时覆盖MRSA和铜绿假单胞菌[28]。

耐药菌感染是CAP初始治疗失败的重要病原学因素之一。细菌耐药率增加导致临床治疗失败率增加。荟萃分析[29]显示，耐药肺炎链球菌CAP患者的治疗失败率增加1.15倍。与治疗成功患者相比，大环内酯类耐药导致的治疗失败患者经济负担明显增加[30]。多重耐药病原体感染的CAP患者初始治疗失败率(58%)明显高于非多重耐药病原体感染患者(37%)[31]。

初始经验性治疗未覆盖非典型病原体是CAP初始治疗失败的另一重要病原学因素。我国的一项研究[32]对治疗失败的CAP患者进行了多变量逻辑回归分析，结果显示，未覆盖非典型病原体是CAP初始治疗失败的危险因素(OR=1.21，95%CI1.08～1.3,P=0.0013)，覆盖非典型病原体可明显降低治疗失败率(16.0% vs.24.1%，P<0.001)[7]。经验性治疗未覆盖嗜肺军团菌，可使CAP初始治疗失败率增加2～4倍。

2.3药物因素 任何抗菌药物，除口服或局部应用不吸收者外，给药后在体内均具有吸收、分布、代谢和排泄的过程。进入血液循环的药物迅速分布至组织和除血液以外的体液中，并到达感染部位而发挥疗效[33]。抗菌药物要达到治疗有效，需满足药物本身药代和药效动力学(PK/PD)特性要求，根据时间依赖或浓度依赖特性设计正确的给药方式，否则容易导致CAP初始治疗失败。时间依赖性药物如 β-内酰胺类的抗菌效应和临床疗效主要与药物和细菌接触时间密切相关，而与浓度升高关系不密切，当血药浓度高于致病菌最小抑菌浓度(MIC)的4～5倍以上时，即使继续增加血药浓度，其杀菌效应也不再增加。此类药物需要提高持续时间占给药间隔的百分比(%，fT>MIC)来增加临床疗效，一般推荐日剂量分多次给药和(或)应用延长滴注时间的给药方案。β-内酰胺类的给药方案需要关注抗菌药物在输液中的稳定性，对于不稳定的时间依赖性抗菌药物可以考虑增加给药频次。而浓度依赖性抗菌药物(如喹诺酮类)，其杀菌作用与浓度密切相关，则应每日1次给药[34]。此外，抗菌药物杀菌速率和组织穿透力也是CAP患者选择初始抗菌药物治疗方案时应当考虑的重要因素[35]。抗菌药物剂量不足亦会导致治疗失败甚至耐药菌产生。2007年美国感染病协会(IDSA)《成人社区获得性肺炎的管理》指南鉴于肺炎链球菌对左氧氟沙星耐药从而发生治疗失败的病例报道，将左氧氟沙星剂量从500 mg/d提高至750 mg/d[36]；我国一项研究[37]纳入140名感染患者的研究发现，抗感染治疗不足将明显诱导耐药菌的产生，采用高浓度的药物防突变浓度(MPC)治疗剂量在抗感染治疗上的效果优于较低浓度的MIC治疗剂量。

2.4宿主因素 宿主自身因素是影响CAP患者初始治疗失败及病死率增加的独立高危因素[35]。宿主合并基础疾病、免疫力低下、初始感染程度严重，与CAP初始治疗失败有关[38-39]。病原学因素分析中已经提到宿主状况的评估直接影响对患者病原学判断及初始治疗药物的选择。忽视宿主因素是导致初始治疗失败的重要原因。见表2。

表2 CAP初始治疗失败的宿主因素

2.5年龄因素 在日本，98%的CAP患者是60岁以上的老年人[40]。我国一项针对23个省份的CAP发病率统计研究[41]结果显示，老年CAP(60岁及以上)患者的发病率高于18～60岁的青壮年，为52.36/千人·年。年龄是影响治疗失败率的重要因素，我国最新一项研究[7]显示，与80岁及以上人群相比，18～44岁(P<0.001)、45～64岁(P<0.001)和65～79岁(P=0.008)患者治疗失败率均有明显差异。与年轻患者相比，老年患者更多接受住院治疗，临床上常伴有其他严重疾病，死亡风险更高[42]。肺炎严重指数(PSI)评分和CURB-65评分都将年龄作为一个重要影响因子，应用于CAP患者严重程度的评估。目前，老年人具有更高CAP发病率和病死率的原因仍不完全清楚，可能与老年人常伴有更多不同程度的合并症有关，此外，因年龄升高、机体衰老所致的免疫系统和肺生理改变，也可能具有一定影响[43-44]。

2.6并发症及合并症

患者出现局部及全身并发症如脓胸、ARDS、脓毒症等是初始治疗失败的重要危险因素。此外有研究[11, 35]显示，伴有恶性肿瘤、肺部疾病、老年痴呆等合并症的CAP患者病死率最高；心血管疾病、肝脏疾病等是CAP患者30天病死率增加的高风险因素；慢性阻塞性肺疾病(COPD)、免疫抑制、吸烟、糖尿病以及CAP住院治疗史等也是CAP患者病情恶化的相关风险因素。

宿主的自身状况会直接影响治疗方案的选择及治疗效果。除了年龄与合并症，患者的来源(社区或者养老院)、近期是否住院、近期是否应用过静脉抗菌药物、是否有深静脉置管都应综合考量。如果忽略了对上述风险因素的评价，势必会影响临床治疗的结果，甚至造成治疗失败[11, 35]。

2.7辅助治疗因素 在CAP的治疗中，及时准确的抗菌药物治疗是关键，但是辅助治疗中，如中、重症患者的补液、保持水电解质平衡、营养支持及物理治疗也必不可少。合并低血压的CAP患者应实施早期液体复苏，低氧血症患者应接受适当的氧疗与辅助通气。重症CAP患者应及早进行血流动力学支持、呼吸支持以改善预后。目前激素治疗仍存在争议，需要更多数据支持。此外，重症CAP的早期集束化管理也有益于CAP预后的改善[45]。

2.8其他相关因素 美国一项研究显示，门诊CAP的治疗失败率为22.1%，而门诊患者未按规定用药是CAP初始治疗失败的原因之一。因此，患者的依从性也应该纳入治疗失败的考量因素之中。临床上，医疗工作者应严格遵循CAP诊疗指南建议，充分考虑患者可能存在的危险因素，对患者进行诊断和治疗。研究[7]表明，未遵循指南进行初始抗菌药物治疗患者的初始治疗失败和死亡风险增加。

3 CAP初始治疗失败相关临床研究

CAP主要病原体对β-内酰胺类和大环内酯类抗菌药物耐药率的日益增加，使CAP和其他呼吸道感染相关性疾病的治疗变得更加复杂。如何选择抗菌药物降低治疗失败发生率尤为重要。

Lee等[46]对台湾地区2006年1月至2009年11月9256例成人CAP患者进行研究。其中1602例患者给予左氧氟沙星治疗，2100例患者给予莫西沙星治疗，505例患者给予大环内酯类+ β-内酰胺类治疗，5049例患者给予β-内酰胺类治疗，研究旨在比较不同抗菌药物治疗方案的失败率。研究中，治疗失败定义为存在二次抗菌药物处方治疗、因CAP住院治疗、CAP导致急诊或30天内非事故相关性死亡(指排除任何意外事件的全因死亡)中的一种情况。研究结果显示，总治疗失败率分别为莫西沙星组11.0%，左氧氟沙星组14.2%，β-内酰胺类单药治疗组13.8%，大环内酯类+β-内酰胺类联合治疗组14.7%。研究中，亚组分析结果显示，65岁以上人群，莫西沙星与左氧氟沙星相比治疗失败风险比为0.69(0.50～0.96)，莫西沙星与β-内酰胺类单药相比治疗失败风险比为0.65(0.44～0.96)，差异均具有统计学意义。大环内酯类+β-内酰胺类联合治疗组与β-内酰胺类单药治疗组相比，治疗失败风险比为0.85(0.47～1.54)，无统计学意义。65岁及以下人群各治疗方案之间、治疗失败风险均无统计学意义。

Ewig等[47]对应用莫西沙星和β-内酰胺类单药或联合用药治疗成人CAP患者的疗效进行研究，其中365例患者给予莫西沙星治疗，1703例患者给予β-内酰胺类单药治疗，研究结果显示，与β-内酰胺单药相比，莫西沙星单药治疗CAP的治疗失败率明显较低。

Eljaaly等[48]对成人住院CAP患者应用覆盖非典型病原体治疗方案(呼吸喹诺酮类或β-内酰胺联合大环内酯类)与未覆盖非典型病原体治疗方案(β-内酰胺类单药)的随机对照研究进行综述，主要研究重点为CAP患者临床失败率。研究发现，CAP经验性治疗覆盖非典型病原体明显降低患者临床失败率(P=0.037，RR=0.851，95%CI0.732～0.99)。

综上所述，CAP初始治疗失败严重影响患者预后，容易导致患者病死率升高、使用抗菌药物时间延长、住院时间延长等。因此，CAP初始抗菌治疗应引起足够重视，对病原学的正确判断是避免初始治疗失败发生的关键，要合理安排病原学检查，准确评估病原体及其耐药性，及时启动有效经验性抗感染治疗。肺炎支原体及肺炎链球菌是我国成人CAP主要病原体，大环内酯类药物耐药严重，有耐药菌感染的患者治疗时应选择敏感抗菌药物。呼吸喹诺酮可以覆盖以上CAP常见病原体(包括多重耐药的肺炎链球菌)，对非多重耐药肠杆菌科细菌均具有明确的抗菌活性，因此其在CAP的经验性治疗中的地位显而易见。其中，四代喹诺酮类药物莫西沙星还具有抗厌氧菌活性，在CAP经验性治疗中更具优势。抗菌药物在体内的药动学特征影响疗效，应按抗菌药物的药代动力学/药效学特性用药。忽略患者年龄、基础疾病、合并症等宿主因素也是导致CAP初始治疗失败的重要原因之一。因此，治疗前需谨慎评估患者具体宿主状况，警惕特殊病原感染可能，重症患者尽可能覆盖可能的致病菌，根据具体情况选择适当的抗微生物药物。此外，减少初始治疗失败还需增加对非感染性肺部疾病的警惕和认识，及时拓展鉴别诊断，完善相关的理化检查。总之，CAP患者的初始治疗应根据当地流行病学情况，遵循指南，从多个环节进行评估和处理，适时调整诊疗策略，充分利用各种治疗手段提高初始治疗成功率，降低病死率。