钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂达格列净对2型糖尿病肾病肾移植患者血糖及肾功能的影响

刘金瑞 张靖华 吴秋杰 王长安

2型糖尿病肾病(T2DN)患者在肾移植时已存在胰岛β细胞受损、胰岛素抵抗，而肾移植术后使用糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)等药物可进一步干扰胰岛β细胞增殖，增加胰岛素抵抗，因此该类患者术后存在血糖难控制、人、肾存活率低等问题。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂独立于胰腺，通过抑制肾小管细胞中的葡萄糖重吸收而发挥作用，除了有效控制血糖外[1-2]，亦具有心血管和肾脏保护作用[3]。基于T2DN患者肾移植术后肾功能恢复，本研究主要探索SGLT2抑制剂在T2DN患者肾移植术后中的作用，为其临床诊治提供新思路。

对象与方法

1.对象：采用前瞻性、随机对照研究，选取2011年1月～2017年12月在我院接受肾移植且临床资料完整的48例T2DN患者，其中男25例，女23例，年龄37～63岁，平均年龄(53.8±6.1)岁。所有患者中35例(72.9%)合并高血压，31例(64.6%)合并高脂血症，45例(93.7%)以口服他汀类药物为主，所有患者均以胰岛素为主要降糖方案；42例(87.5%)术后使用环孢素+吗替麦考酚酯作为主要免疫抑制方案，31例(64.6%)合并应用低剂量甲泼尼龙。纳入标准：(1)明确终末期肾病的原因为T2DN(糖尿病病史，合并大量蛋白尿、糖尿病视网膜病变)；(2)估算的肾小球滤过率(eGFR)≥30 ml·min-1·(1.73 m2)-1。排除标准：(1)合并其他严重并发症(感染、心血管事件)；(2)半年内曾发生过酮症酸中毒；(3)1型糖尿病。采用数字表随机分配法将所有患者分为试验组(25例)与对照组(23例)。本研究经我院伦理委员会审批通过，患者及家属均知情同意。

2.方法

(1)治疗方法：对照组患者采用常规降糖治疗。试验组患者在常规降糖方案基础上，增加达格列净；先给予达格列净5 mg每日1次口服，1周后调整为10 mg每日1次口服。

(2)一般临床资料及实验室检查结果收集：患者入院后，收集其一般临床资料[包括性别、年龄、BMI、糖尿病病程、术前透析时间、透析类型(腹膜透析、血液透析)、肾移植时间、血压(收缩压和舒张压)、降糖药使用情况]及治疗前及治疗1、6、12、18及24个月的实验室检查结果[空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血肌酐(SCr)、eGFR、尿微量白蛋白/尿肌酐比值(ACR)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)],其中FPG为连续3天FPG的平均值。观察入组患者不良事件的发生情况，包括泌尿系统感染，低血压、低血糖及酮症酸中毒。

结 果

1.两组患者一般临床资料比较：两组患者的性别、年龄、BMI、糖尿病病程、术前透析时间、透析类型、肾移植时间、血压及降糖药物使用情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较

2.两组患者治疗前后实验室检查结果比较：试验组患者治疗1、6、12、18及24个月的FPG水平、治疗6、12、18及24个月的HbA1c水平、治疗24个月的ACR、治疗12、18及24个月的TC水平、治疗18、24个月的TG水平均低于同组治疗前(P<0.05)。试验组患者治疗6、12、18及24个月的FPG及HbA1c水平、治疗24个月的ACR、治疗12、18及24个月的TC水平、治疗18、24个月的TG水平均低于同期对照组，治疗24个月的eGFR高于同期对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后实验室检查结果比较

3.两组患者不良事件发生情况比较：与对照组比较，试验组患者泌尿系统感染发生率高，差异有统计学意义(P=0.045)。低血压、低血糖及酮症酸中毒发生率两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者不良事件发生情况比较[例，(%)]

讨 论

T2DN患者肾移植术后死亡率高于非T2DN肾移植患者，主要与其易发生感染和心血管事件有关[4]，血糖控制欠佳可能是“罪魁祸首”[5]。血糖波动幅度大，不仅损伤机体各个脏器，且亦是患者产生焦虑、抑郁的主要因素[6]。而T2DN患者肾移植术后因CNIs、糖皮质激素等药物的使用会进一步加重胰岛β细胞

的损伤及胰岛素抵抗，使临床常用降糖方案功效降低。SGLT2抑制剂的降血糖作用主要取决于完整肾单位数量[7]，因此本研究观察了该药物在肾功能恢复的T2DN肾移植患者中的疗效。

本研究首先观察了使用SGLT2抑制剂达格列净后患者血糖控制的情况。我们监测了试验组使用达格列净后FPG及HbA1c水平，后者是预测糖尿病慢性并发症重要指标之一[8]。结果发现试验组血糖情况明显改善，考虑不同对象之间用药种类、胰岛素抵抗、依从性等差异较大，试验组亦同时与用药前进行对比，同样发现达格列净可改善患者血糖水平。因此对于T2DN肾移植患者，在使用胰岛素基础上,SGLT2抑制剂可作为新型联合用药方案之一。虽然达格列净在肾移植术后中的作用研究较少，但Jin等[9]通过动物实验发现达格列净可降低他克莫司(TAC)诱导的高血糖症，并增加血浆胰岛素水平，同时也减轻TAC引起的肾功能障碍及尿白蛋白的排泄。因此我们推断在T2DN肾移植患者中，达格列净可能对肾功能亦有保护作用。相关研究发现抑制SGLT2可引起致慢性肾脏病(CKD)发生和发展的危险因子(HbA1c、体重、炎症和血压)水平下降[10]，且独立于血糖控制情况[11-12]。与安慰剂相比，SGLT2抑制剂可使2型糖尿病(T2DM)患者eGFR下降速度每年减慢1.52 ml·min-1·(1.73 m2)-1，且没有增加急性肾衰竭发生风险[3]。本研究随访24个月结束时，观察到试验组患者较同组治疗前及对照组同期ACR下降，eGFR水平升高，考虑可能与SGLT2抑制剂降低肾小球内压力、减少超滤有关。同样，Jaikumkao等[13]亦发现SGLT2抑制剂可减少糖尿病前期肥胖大鼠微蛋白尿、炎症和肾小管间质纤维化。事实上，SGLT2抑制剂对患者的益处不止如此，它不但有助于逆转全身性炎症和纤维化过程[14]，亦对血压会产生影响，可降低白天及夜间血压(心血管和肾脏疾病进展的预测指标)[15]，且不增加患者的心率[16]。一方面可能与SGLT2抑制剂增加尿葡萄糖排泄、减少容量负荷有关，另一方面可能与SGLT2抑制剂增加尿中肾素-血管紧张素原的排泄有关[17]。SGLT2抑制剂可能对患者的血脂亦有影响，在一项针对T2DM患者的双盲、随机对照试验中发现，SGLT2抑制剂降低了肝脏脂肪含量[18]。本研究同样发现使用SGLT2抑制剂治疗12个月后，试验组患者TC与TG水平出现下降。但有研究显示SGLT2抑制剂可将LDL-C水平提高3～5 mg/dl[19]。因此关于SGLT2抑制剂对血脂的影响尚需进一步研究。

在T2DM患者的临床试验中，SGLT2抑制剂的耐受性良好，且不增加高钾血症或急性肾损伤的风险，但可增加霉菌性生殖器感染的风险，这可能与尿液中葡萄糖的排泄有关[20]。在CREDENCE试验中，使用SGLT2抑制剂的患者仅酮症酸中毒的发生率高于安慰剂组(2.2‰比0.2‰)，但总事件发生率较低[3]。在T2DN肾移植患者中我们也观察到了泌尿系统感染的不良反应发生情况，但易治愈，总体SGLT2抑制剂在T2DN肾移植患者中耐受性好。

本研究的局限为样本量较小，亟需更大样本量的临床研究。综上所述，SGLT2抑制剂对改善T2DN肾移植患者术后血糖、血脂、移植肾功能下降有益处。