氯己定用于机械通气病人口腔护理预防VAP效果的Meta分析

郭 怡,朱翠琪,郭 晶,易永余

杭州医学院,浙江310059

机械通气是在机械装置的帮助下,改善病人通气和氧合、防止机体缺氧和二氧化碳蓄积的治疗技术。呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)是一种发生在机械通气病人插管后至少48 h后的医院感染,发生率为15%～60%,VAP的发生使机械通气病人的死亡风险增加8倍[1],是重症监护病人死亡的重要原因。目前已有多项国内外研究探讨了改变口腔护理液对机械通气病人预防VAP的应用效果,其中氯己定作为常用的广谱抗菌药而受到广泛重视。尽管已有系统评价表明氯己定对预防VAP有积极作用[2-6],但部分研究[2-4]仅对中文或英文文献进行了合并分析,可能存在发表偏倚,还有系统评价纳入了历史对照研究[5],可能存在较大选择偏倚,且多数研究发表年份较久[2-6]。随着社会经济发展,近年来一些新的研究相继发表。本研究通过系统全面检索国内外数据库,旨在对现有的氯己定用于机械通气病人口腔护理预防效果的临床随机对照试验(RCT)进行合并分析,以期为氯己定的临床应用提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究类型:RCT,样本量大小不限,限定为中、英文文献。②研究对象:气管插管或气管切开接受机械通气治疗≥48 h的成年病人,不受性别、病情、种族、语种限制。③干预措施:干预组应用氯己定溶液进行口腔护理,对照组采用生理盐水或者安慰剂进行口腔护理。④结局指标:主要结局指标为VAP的发生率,次要结局指标为死亡率、细菌定植(口腔、口咽、气管)、肺部感染评分、机械通气时间、住院时间、口腔溃疡、病人满意度等。

1.1.2 排除标准

①无法获取全文；②数据无法获得或转换；③综述、单一队列、病理报道等非RCT；④重复发表的文献；⑤干预措施为氯己定联合其他干预措施或不用于口腔护理的文献；⑥婴幼儿。

1.2 检索策略

系统检索PubMed、the Cochrane Library、Scopus、中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)等中英文数据库中公开发表的文献。检索时限从建库至2020年12月31日。同时,手工检索会议论文、学术报道、硕博论文等灰色文献,以及纳入研究相关系统评价的参考文献。检索词采用主题词和自由词相结合的方式,经过反复查阅文献、预检后确定。英文检索词包括“endotracheal intubation”“dichlorobenzene biguanidine hexane”“chlorhexidine”“VAP”“ventilator-associated pneumonia”,中文检索词设定为：“插管法,气管内”“插管术,气管内”“气管插管”“机械通气”“人工气道”“氯己定”“洗必泰”“双氯苯双胍己烷”“肺炎,呼吸机相关性”“呼吸机相关性肺炎”“VAP”。以PubMed为例,其具体检索策略如下。

#1 endotracheal intubation[MeSH]

#2 endotracheal intubation[Title/Abstract]

#3 #1 OR #2

#4 chlorhexidine[MeSH]

#5 (chlorhexidine[Title/Abstract]) OR (dichlorobenzene biguanidine hexane [Title/Abstract])

#6 #4 OR #5

#7 ventilator associated pneumonia[MeSH Terms]

#8 (VAP[Title/Abstract]) OR (ventilator associated pneumonia[Title/Abstract])

#9 #7 OR #8

#10 #3 AND #6 AND #9

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立完成文献筛选。首先利用Note Express 3.2软件导入数据库题录,去除重复文献,然后通过阅读文题、摘要进行初筛,最后阅读全文确定纳入与否。然后由2名研究者独自进行资料提取,提取的信息包括:①文献的基本情况,如作者、发表年、国别;②两组病人的科室、干预频次、干预措施;③结局指标。

1.4 纳入研究的方法学质量评价

由2名研究者按照Cochrane手册 5.1.0版对RCT进行真实性评价,评价内容包括选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、报道偏倚、其他偏倚。如果2位研究者有任何争议,协商解决,无果后请第3人决定。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行统计分析。二分类变量采用危险比(RR)及其95%置信区间(CI)为统计量,Meta分析的检验水准取α=0.05。纳入结果的异质性检验采用χ2检验,如果异质性检验结果为P>0.1且I2<50%时,可认为多个同类研究具有同质性,可使用固定效应模型计算合并统计量。当异质性检验为P≤0.1且I2≥50%时,首先应分析导致异质性的原因,如设计方案、测量方法等是否相同,由这些原因引起的异质性可用亚组分析进行合并统计量。若经这些方法分析和处理后,多个同类的研究结果仍有异质性时,可使用随机效应模型计算合并统计量。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索共获得相关文献396篇,经逐层筛选后,最终纳入15篇文献[7-21]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图及结果

2.2 纳入研究的基本情况

所纳入的15篇文献[7-21]为2005年—2019年发表,全为RCT研究。涉及1 706例病人,其中干预组866例,对照组840例。纳入研究的基本情况见表1。

表1 纳入研究的基本情况

(续表)

2.3 纳入研究的方法学质量评价(见表2)

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 VAP发生率

15篇文献[7-21]报道了VAP发生率,共涉及机械通气病人1 706例,其中干预组866例,对照组840例,异质性检验结果显示,研究间存在异质性(P=0.03,I2=45%),故采用固定效应模型进行分析,结果显示,采用氯己定进行口腔护理可以降低机械通气病人VAP的发生率,差异有统计学意义[RR=0.59,95%CI(0.49,0.71),P<0.000 01]。进一步进行亚组分析,未发现异质性的来源,但结果显示,干预组采用低浓度(0.02%、0.12%和0.2%)氯己定和高浓度(2%)氯己定VAP发生率均低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.68,95%CI(0.55,0.85),P=0.0007;RR=0.46,95%CI(0.33,0.64),P<0.000 01],详见图2。

图2 VAP发生率比较的Meta分析(亚组分析)

经敏感性分析发现,Meinberg等[18]的研究是异质性的主要来源,排除该研究后各研究间异质性降低(P=0.32,I2=12%),且结果仍有统计学意义[RR=0.55,95%CI(0.45,0.67),P<0.000 01],详见图3。

图3 VAP发生率比较的Meta分析(敏感性分析)

2.4.2 死亡率

6篇文献[9,15-17,19,21]报道了死亡率,共涉及机械通气病人771例,其中干预组407例,对照组364例,异质性检验结果显示,各研究间异质性可接受(P=0.52,I2=0%),故采用固定效应模型进行分析,结果显示,两组机械通气病人的死亡率差异无统计学意义[RR=1.01,95%CI(0.85,1.21),P=0.87],详见图4。

图4 两组死亡率比较的Meta分析

2.5 发表偏倚和敏感性分析

采用VAP发生率这一结局指标绘制漏斗图,结果显示漏斗图不对称,提示可能存在发表偏倚,详见图5。逐一剔除纳入Meta分析的各项研究,结果未发生改变,提示结果稳定性较好。

图5 VAP发生率比较的漏斗图分析

3 讨论

机械通气作为一种重要的生命支持手段,广泛应用于呼吸相关疾病的治疗,可以缓解缺氧和二氧化碳潴留的状况。但机械通气可导致VAP、败血症、出血、消化功能低下等多种并发症,其中以VAP最为常见[22-23]。VAP发生原因：一方面与机械通气病人病情危重,且长期卧床,身体免疫力较弱,易受细菌侵袭而发生炎症有关;另一方面还与机械通气病人长时间的插管以及留置胃管,易致口腔定植细菌随气道分泌物流入或胃内容物反流至肺组织,增加肺部感染机会等有关[24]。因此,加强口腔护理以减少口腔定植菌是预防VAP发生的重要护理措施之一,而氯己定作为临床常用的抗菌剂,其抗菌谱广泛、残存效应长[25],可用于杀灭大部分口腔定植菌,以预防机械通气病人VAP的发生。关于氯己定作为口腔护理液预防机械通气病人VAP的发生已有大量研究,本研究对相关研究进行系统评价,为临床护理提供可靠的循证医学证据。

本研究结果显示,氯己定用于机械通气病人口腔护理能显著降低VAP的发生率,且高浓度氯己定(2%)或低浓度氯己定(0.02%、0.12%、0.2%)均对VAP的预防有显著效果,且两组间死亡率无明显差异。但有研究表明,长期使用高浓度氯己定可能会引起某些不良反应,如口腔黏膜剥落、味觉改变和牙、舌着色等[26-27]。因此,在同等预防效果的前提下,考虑到临床应用的安全性问题,推荐使用0.02%、0.12%、0.2%等低浓度氯己定溶液进行口腔护理。

本研究的局限性:①本研究纳入文献的语种较局限,仅中、英文,可能存在发表偏倚。②纳入的部分文献质量不高,纳入的15篇文献中,仅7篇报道了分配隐藏,8篇详细介绍了随机分组方法,7篇提及了实施干预者盲法,其他未提及或未实施干预者盲法,可能会存在干预者主观因素的干扰。③纳入研究的同质性不高,干预措施中口腔护理的频次、方式 (如冲洗、擦洗、刷牙等)、氯己定的浓度等因素以及受试者由于国家和地区的不同而导致身体素质、文化环境等不同都有可能对结果造成影响。

4 小结

综上所述,本研究对有关氯己定用于口腔护理以预防机械通气病人VAP的发生的国内外研究进行系统、全面的检索,对纳入文献进行质量评价,并合成分析,证实了目前临床常用浓度的氯己定用于口腔护理对机械通气病人预防VAP发生的有效性,但考虑到临床应用的安全性问题,建议使用0.02%、0.12%、0.2%等低浓度氯己定作为临床机械通气病人口腔护理液,以进一步减少VAP的发生率。但鉴于上述局限性,期待未来能有更多高质量的研究被纳入,进一步分析并验证其安全性和有效性。