奥氮平联合多奈哌齐治疗对阿尔茨海默病患者精神行为症状、认知功能的影响

何娟娟，李默，劳成明

阿尔茨海默病（AD）患者多数伴有精神行为异常，临床主要行药物治疗，但多数传统药物治疗会导致患者出现步态不稳、跌倒及骨折等不良反应，增加脑血管事件和死亡风险[1]。多奈哌齐属于胆碱酯酶抑制剂，可抑制乙酰胆碱水解，从而改善AD患者认知功能[2]。奥氮平属于非典型抗精神病药，可拮抗中枢5-羟色胺受体和多巴胺D2受体，对AD患者认知功能和情感症状有明显改善作用[3]。本文探讨奥氮平联合多奈哌齐治疗对AD患者精神行为症状、认知能力和安全性的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2020年12月浙江省义乌市精神卫生中心收治的AD患者85例。根据治疗药物不同分为对照组（42例）和观察组（43例）。对照组男28例，女14例；年龄60～86岁，平均（73.2±0.7）岁；病程1～7年，平均（4.08±0.36）年；病情：轻度16例，中度19例，重度7例；文化程度：初中及以下20例，高中14例，大专及以上8例。观察组男28例，女15例；年龄61～88岁，平均（73.9±0.7）岁；病程1～7年，平均（4.12±0.39）年；病情：轻度16例，中度21例，重度6例；文化程度：初中及以下21例，高中15例，大专及以上7例。两组上述资料差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。纳入标准：（1）符合AD诊断标准[4]；（2）CT或MRI显示脑萎缩，但未发生器质性变化，简易精神状态量表（MMSE）评分＜17分；（3）具有行为、精神障碍异常，阿尔茨海默病行为病理评定量表（BEHAVE-AD）评分≥8分；（4）入组前2周内未使用抗精神病类药物，能主动配合相关治疗。排除标准：（1）心、肺、肝、肾严重功能障碍者；（2）颅内肿瘤或恶性肿瘤者；（3）血脂、血糖、血常规及心电图异常者；（4）合并其他精神疾病者；（5）对本研究所涉及药物过敏者；（6）继发性痴呆、严重神经缺损及严重认知障碍者；（7）存在影响认知功能检测的疾病；（8）无法配合治疗者。本研究获得浙江省义乌市精神卫生中心医学伦理委员会批准，患者知情同意。

1.2 治疗方法 对照组患者给予盐酸多奈哌齐片（卫材中国药业有限公司，国药准字H20070181）治疗，首次剂量5 mg/次，1次/d，口服；治疗1个月后增加到10 mg/次，1次/d，最大剂量不超过10 mg/d，平均剂量为（7.45±0.56）mg/d。观察组在对照组基础上联合奥氮平片（印度瑞迪博士实验室有限公司，国药准字H20150142）治疗，首次剂量2.5 mg/次，1次/d，口服；之后根据不良反应和病情严重程度，将剂量逐渐增加到5.0 mg/次，1次/d，最大剂量不超过20 mg/d，平均剂量为（11.87±0.81）mg/d。两组均连续治疗2个月，治疗期间禁止服用其他抗精神病药物。

1.3 观察指标（1）认知功能：于治疗前，治疗后4、6、8周采用MMSE评估患者认知功能，总分30分，正常：27～30分；轻度认知功能障碍：21～26分；中度认知功能障碍：10～20分；重度认知功能障碍：0～9分。（2）精神行为：于治疗前，治疗后4、6、8周采用BEHAVEAD评估患者精神行为症状，该量表分为症状评定和总体评定两部分，分数越高说明症状越严重。（3）日常生活能力和生化指标：于治疗前和治疗后8周采用日常生活能力量表（ADL）评价患者日常生活能力，总分100分，分数越高表示日常生活能力越强。于治疗前和治疗后8周采用酶联免疫吸附法测定血清S100B蛋白、脂联素（ANP）及尿液神经丝蛋白（AD7c-NTP）水平。（4）不良反应情况，包括失眠、头晕、呕吐及便秘等。

1.4 统计方法 采用SPSS 26.0统计软件进行处理，计数资料比较采用2检验。计量资料以均数±标准差表示，多个时间点比较采用单因素方差分析，多重比较采用LSD-t法检验；两组比较采用独立样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后认知功能比较 两组治疗后MMSE评分均逐渐升高（F=25.555、33.355，均P＜0.05），且观察组治疗4、6、8周后MMSE评分均高于对照组（均P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后MMSE评分比较 分

2.2 两组治疗前后BEHAVE-AD评分比较 两组治疗后BEHAVE-AD评分均逐渐降低（F=43.899、53.915，均P＜0.05），且观察组治疗4、6、8周后评分均低于对照组（均P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后BEHAVE-AD评分比较 分

2.3 两组治疗前后日常生活能力和生化指标比较 两组治疗后ADL评分、ANP水平均较治疗前升高，S100B蛋白、AD7c-NTP水平较治疗前降低（均P＜0.05）；观察组治疗后ADL评分、ANP水平高于对照组，S100B蛋白、AD7c-NTP水平低于对照组（均＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后日常生活能力和生化指标比较

2.4 两组不良反应发生情况 对照组出现呕吐1例，失眠2例，不良反应发生率为7.14%；观察组出现便秘1例，失眠1例，头晕1例，不良反应发生率为6.98%，两组不良反应发生率差异无统计学意义（2=0.238，P＞0.05）。

3 讨论

AD患者可出现精神行为异常，严重者还可发生神经、运动、泌尿等多系统疾病，对患者本身及其家庭造成严重影响[5-6]。多奈哌齐属于二代胆碱脂酶抑制剂，对乙酰胆碱水解具有可逆性抑制作用，稳定乙酰胆碱水平在正常范围，改善记忆与神经功能[7]。虽然长期使用多奈哌齐可明显减轻痴呆症状，但病情无法逆转，单独使用效果并不理想[8]。

BEHAVE-AD评分为患者病理行为评分表，MMSE评分是最常见的认知功能障碍的筛查量表之一，二者可以准确反应患者的精神行为症状变化。本研究显示，两组患者治疗后MMSE评分、BEHAVE-AD评分改善明显，且观察组均优于对照组（均P＜0.05）。这提示多奈哌齐和奥氮平联合用药效果优于多奈哌齐单独治疗。奥氮平与多奈哌齐干预疾病的途径不同，两种药物不仅不会相互干扰，而且还可发挥协同作用，但是联合用药需注意安全问题，尽量不增加不良反应[9]。

本研究观察组治疗后ADL评分、ANP水平高于对照组，S100B蛋白、AD7c-NTP水平低于对照组（均P＜0.05）。这提示多奈哌齐和奥氮平联合用药，可改善上述生化指标，缓解病情严重程度。电生理研究表明，奥氮平选择性地减少间脑边缘系统（A10）多巴胺能神经元的放电，而对纹状体（A9）的运动功能通路影响较小，有效改善神经功能，调节体内微量元素水平，从而改善患者脑组织的能量代谢，以改善ANP、S100B蛋白及尿液AD7c-NTP水平。同时，本研究显示两组不良反应发生率均较低，差异无统计学意义。这提示多奈哌齐和奥氮平联合用药不会对患者造成较大损伤。总之，AD患者采用奥氮平和多奈哌齐联合治疗，能明显降低患者病情程度，改善精神行为异常症状，提高智力和日常生活能力，且不增加不良反应，具有重要临床价值。