蟾酥研究进展

孙 雪，李颖辉，张博宇，夏 沣，李骥洲，吴岳达

(牡丹江医学院 1.基础医学院；2.继续教育学院，黑龙江 牡丹江 157011)

蟾酥，自蟾蜍的耳后腺以及皮肤腺体的无水或水分较少的分泌物中提取，多数情况下，采用蟾蜍科动物黑框蟾蜍或中华大蟾蜍进行提取操作。于夏天及秋天获取蟾蜍进行清洗并将水分晾干，刺激蟾蜍的头部并取分泌的白色浆液进行烘干[1]，通过此流程制成蟾酥。可以单独使用也可与其他中药配伍成方剂使用。蟾酥有多种化学成分，药理作用广泛，现将近年蟾酥研究的主要内容进行总结。

1 蟾酥的药理作用

现有研究表明，蟾酥对治疗肿瘤、抗感染、缓解抑郁、白血病等疾病有显著疗效，还有消炎镇静、强心、止痛等作用。以往的研究表明蟾酥有强心作用，但近两年相关研究较少，还存在很多空白。

1.1 抗肿瘤作用

1.1.1 肝癌 肝癌是出现于肝部的恶性肿瘤，致死率非常高且多见。肝癌早期有诊断困难、诱发因素多、常规化疗药物副作用大等缺点。蟾毒灵、华蟾酥毒基与酯蟾毒配基能抑制肝癌细胞HepG2和人肝癌细胞SMMC-7721增殖、并诱导其凋亡。发挥抗肿瘤作用的重要机制是线粒体膜电位降低、能量代谢抑制、ROS积累、生物膜系统破坏。凋亡机制可能与其相似，但并未得到证实[2-3]。1β-羟基沙蟾毒精(1β-OH-arenobufagin)可以抑制Hep3B、HepG2、HuH7、SK-HEP-1细胞的增殖，其机制为1β-羟基沙蟾毒精可以时间依赖性抑制mTOR信号通路的表达水平[4]。

1.1.2 人骨肉瘤 骨肉瘤是易复发和转移的原发性恶性肿瘤之一，高发于青少年群体。蟾酥的单体化合物华蟾酥毒基可以抑制骨肉瘤细胞侵袭和迁移，但当细胞PLOD2过表达后，效果减弱。其机制为：华蟾酥毒基可通过下调PLOD2蛋白，进而阻断FAK-JAK/STAT3通路抑制HOS细胞的迁移和侵袭。华蟾酥毒基与顺铂联合使用时，U20S细胞的增殖和凋亡会受到更强的抑制，较二者单用时抑制效果强[5-6]。

1.1.3 胃癌 蟾酥注射液可以用于治疗晚期胃癌，对肿瘤细胞株有治疗效果的成分是单体化合物，但蟾酥的单体化合物不能单独在临床上使用。阿帕替尼是临床上治疗晚期胃癌的小分子抗血管生成靶向药品。二者可以协同治疗晚期胃癌，蟾酥注射液可以降低阿帕替尼的毒副作用，使阿帕替尼可以最大程度发挥抗肿瘤的功效[7]。

1.1.4 鼻咽癌 鼻咽癌是发生于鼻咽腔的高发恶性肿瘤。有研究表明蟾酥单体华蟾酥毒基可以显著抑制鼻咽癌HK-1细胞增殖。可以调控蛋白CDK2和cyclinE的表达水平，令细胞增殖停滞于S期。华蟾酥毒基可以调控Bcl-2、Bax的蛋白水平，使细胞质细胞色素C、Apaf-1、cleaved PARP1,cleaved caspase-3和cleaved caspase-9的蛋白水平升高，从而导致细胞凋亡。还发现可以显著增加ROS水平，降低HK-1细胞的线粒体膜电位，从而抑制细胞增殖[8]。

1.1.5 卵巢癌 卵巢癌是一种常见的恶性肿瘤，前期症状不明显，筛查手段有限，因此前期难以诊断，晚期确诊的患者占60%～70%，但晚期医治效果不佳，不能肃清病灶，病死率高。蟾酥注射液+TC化疗方案(紫杉醇+卡铂)对卵巢癌的疗效更加显著，可使患者血糖类抗原125下降，减轻免疫功能的损伤，缩减不良反应[9-10]。

1.1.6 乳腺癌 女性癌症患病率中高居第一的疾病为乳腺癌，其病因不清。周波[11]的实验结果表明，远华蟾毒精对合成MMP-2及MMP-9发挥抑制作用，阻止癌细胞的增殖和迁移。

1.1.7 结肠癌 结肠癌是一种常见的原发于结肠黏膜上皮的恶性肿瘤，病因相对复杂，早期无症状，随着疾病的进展会有相对特异性的症状。华蟾素注射液可通过阻断Wnt/β-catenin信号通路抑制结肠癌上皮间叶转化和细胞增殖；显著抑制了肿瘤细胞的迁移和侵袭、生长和转移[12]。

1.1.8 白血病 慢性粒细胞白血病是人体粒细胞分化障碍且异常增生导致的血液恶性肿瘤。蟾酥单体之一蟾毒他灵能够诱导K562细胞衰老样表型以及抑制人慢性粒细胞白血病K562细胞的增殖，其抑制增殖作用与蟾毒他灵的浓度和时间呈正相关，诱导衰老样表型机制与B-myb表达水平和激活p53/p21、p16/pRb信号通路等有关[13]。

1.2 对血管双向调控作用蟾酥的内源性化合物是发挥血管收缩作用的主要成分，其肾上腺素可作用于血管平滑肌上的α1受体从而开放受体操纵性钙通道，同时可以激活肌浆网上三磷酸肌醇受体，让肌浆网上Ca2+释放到细胞质，进而升高胞质中Ca2+含量，导致血管收缩；5-羟色胺进入血液后通过使血管平滑肌细胞增殖收缩来发挥调控血管收缩的效果[14]。

1.3 阿尔茨海默症阿尔茨海默症是一种进行性神经退行性疾病和炎症性疾病，引起认知、记忆和行为的改变，伴随抑郁、焦虑和神经病。蟾酥内的生物胺具有抗炎效果,生物胺包括血清素、组胺、多巴胺等。国外有研究者从绿蟾蜍的腺体分泌物中提取蟾酥，将其应用于建造的阿尔茨海默症诱导大鼠焦虑、抑郁症状模型，刺激血清素表达增多，发挥其抗大鼠抑郁症状的作用[15]。

2 蟾酥的心脏毒性

随着蟾酥药物制剂的开发与临床应用，相关研究者发现蟾酥中的一些单体成分可引起多种心脏不良反应。华蟾素注射液中的蟾毒灵可对hiPSC-CMs细胞的动作电位、搏动频率和幅度产生影响，并以浓度依赖性方式阻断INAV1.5，增加hiPSC-CMs细胞中的晚钠电流和NCX电流[16]。

3 总结

蟾酥是我国传统的珍贵国药，具有多种化学成分和广泛的药理作用，目前蟾酥广泛应用于抗肿瘤、镇静、消炎、抗感染。其中蟾酥药物制剂华蟾酥注射液的药用效果及药用价值极高。蟾酥对心脏存在较强的毒性作用，以往的文献中提到蟾酥有强心作用，但检索近两年蟾酥相关文献，发现近年该领域存在很多空白。因此，如何突破蟾酥的心脏毒性，使其强心作用安全的应用于人体，值得深入探讨。