我国狂犬病暴露后护理处置的研究进展

黄鹏君

摘要：狂犬病指的是狂犬病毒感染导致的动物源性传染病，病毒经破损皮肤、黏膜而入侵到人体，患者会出现恐水、恐风、进行性瘫痪或咽肌痉挛等症状。我国将狂犬病列为死亡率100%的乙类传染病，该病毒在全世界范围均有分布[1]。

关键词： 狂犬病暴露后;防护处置进展

【中图分类号】R47 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）03--02

研究发现狂犬病毒属于嗜神经性病毒，多种家畜、野生动物可感染和传播该病毒，再以与人类密切接触或咬伤等途径使得人类感染病毒[2]。目前，临床上对于这种人畜共患的传染性疾病尚无有效疗法，但可以通过狂犬病暴露后采取防护措施进行阻止[3]。

1  狂犬病病原学

狂犬病病毒是狂犬病的病原体，感染后可引起哺乳动物、人类出现急性脑炎、周围神经炎症，发病者死亡率100%[3]。病毒在人、易感动物中枢神经细胞中增殖时会在胞质内呈现圆形或椭圆形嗜酸性包涵体，即内基小体。采集标本检测内基小体可初步判断狂犬病。

1.1  抗原性  世界各地来源不同的狂犬病病毒分离株具有不同抗原性，依据病毒表面糖蛋白G抗原性差异来将其分为4种血清型[4]。该病毒主要抗原有：病毒表面的糖蛋白G，刺激机体生成中和抗体以及血凝抑制抗体、细胞免疫应答;病毒核心的特异性抗原核蛋白N，可以核蛋白形式诱导生成保护性免疫应答，但不能刺激机体生成保护性抗体。

1.2  抵抗力  该病毒抵抗力弱，在60℃下30min即可灭活或在100℃下2min也可灭活，强酸强碱、乙醚、乙醇、肥皂水、去垢剂等也可使其灭活。

2  狂犬病流行病学

2.1  流行概况  根据世界卫生组织（WHO）最新报告，在全球每年报告的55000例人狂犬病中，99%的病例发生在发展中国家，其中亚洲约占全球发病总数的 56%，非洲约占发病总数的44%[5]。在亚洲约有20亿人生活在狂犬病流行的国家或地区，每年至少有31000人死于狂犬病[6]。印度是全世界狂犬病流行最为严重的国家每年约有20000人死于狂犬病[5]。中国狂犬病仅次于印度，居世界第2位，一直位于我国各类传染病报告死亡数的前3位[7]。

2.2  传染源及传播途径  狂犬病传染源90%源自病犬，其次源自猫、狼。人类患狂犬病大部分原因是被携带病毒的犬咬伤，也有被浣熊、蝙蝠咬伤后引发狂犬病的案例。隐性感染的猫、狗都具有传染性[8]。感染病毒的动物唾液中包含大量病毒，在发病前5天就具有传染性，经皮肤、黏膜进入人体而致病。

2.3  临床免疫性  狂犬病犬咬伤人以后，30%～60%会引起狂犬病。咬伤后发病与否与受伤部位、程度、唾液中病毒量等有关，在经过3～8周潜伏期以后致病，受伤部位与头部越近、受伤者年龄越小、伤口越深，潜伏期越短[9]。机体感染病毒后产生中和抗体，发挥中和游离病毒及阻断病毒入侵神经细胞等作用，这也是接种疫苗后能防治发病的主要原因。但对于已经入侵神经细胞的病毒，抗体难以发挥效用，反而可能因引发免疫病理反应加重病情[10]。机体感染病毒后还会引起细胞免疫，杀伤性T淋巴细胞对病毒蛋白抗原产生作用，溶解病毒。单核细胞生成的IFN、IL-2能抑制病毒复制、抵抗病毒攻击[11]。

3  当前我国狂犬病暴露后处置现状

据2014年监测点数据我国狂犬病暴露人数为4000万，就诊人数为1000-1500万，其中III级暴露占40%-60%。全部暴露者中，约有10%未全程接种疫苗，完成暴露后处置的不足15%。我国内地平均每1万人0.22个PEP门诊，提供被动免疫制剂注射的门诊仅占49%。达到规范化要求的PEP门诊比例偏低，仅占全国PEP门诊总数的21%。目前我国狂犬病暴露后防护处置门诊现状还相对落后，绝大部分地区没有规范的冲洗设备及人员，目前大部分地区的门诊设置在疾控门诊，以疾控从业人员为主，造成伤口处置能力欠缺，被动免疫制剂应用能力欠缺。北京、上海、深圳等大城市门诊多设置在医院急诊科，以急诊外科的医生为主，大大提升了伤口处置能力以及应用被动免疫制剂能力。近年来，随着有关部门的重视，逐步在市县级医院急诊科设置了规范PEP门诊，24小时急诊大大提升了伤口处置能力以及应用被动免疫制剂能力。在各方努力下，中国狂犬病的防控取得了显著成效，人狂犬病报告发病数每年以 20% 左右速度持续下降。2020 年全国共报告人狂犬病病例 202 例，波及 143 个区县，较高峰 2007 年的 3300 例和 984 个县区分别下降了 94% 和 86%，已有 20 多个省份报告发病数下降到零或个位数，呈散发状态，部分地区已实现局部消除，已经实现了控制阶段目标，为消除狂犬病奠定了基础。

4  狂犬病暴露后处置

狂犬病暴露后，病毒在局部组织小量递增，经过1～6天，入侵临近神经末梢、传递至中枢神经系统后开始快速大量复制，再经周围神经入侵多個器官，诱发各种症状。狂犬病暴露后处置要在病毒入侵神经系统前，以化学、物理、免疫学等方法将病毒中和或杀死，预防狂犬病发病[12]。虽然如此，我国仍有很多防护失败病例，不断有患者死于狂犬病发作，究其原因还是在于公众对狂犬病相关知识匮乏，对暴露后免疫预防缺乏基本认知，对伤口处置不合理、不能及时采取正确防护措施。暴露部位、暴露程度、伤人动物种类和伤人动物来源等因素对暴露后发病风险和潜伏期有影响[13] 。

4.1  伤口处置  通过处理伤口可以将感染部位的病毒清除，阻止病毒入侵神经系统，狂犬病暴露后应尽快处理伤口，可以洗涤剂、自来水、消毒剂、其他杀灭狂犬病毒的溶液等进行彻底、反复性冲洗伤口15min以上，冲洗干净后以碘液等消毒剂进行涂擦[14]。未伤及大血管者可不缝合、不包扎，以便排血引流，给予抗破伤风处理，应用抗生素控制其他病原感染。病毒暴露后处置伤口相对简单、廉价，应大力倡导和宣传，尤其是那些不能及时接受狂犬病免疫制剂治疗的患者及时处理伤口非常重要。有专家认为，伤口清洗的紧迫性和好处应大力宣传。动物实验表明，伤口用肥皂水充分清洗可增加50%的生存率，这是一种价廉而有效的方法，应大力提倡[15]。然而国内对暴露后伤口的处理重视不够，有调查发现，在报告的病例中约34%～78%患者未作局部清洗。《2016版狂犬病防控技术指南》对伤口处理更加强调及重视，并对这一步骤提出更高要求，建议使用狂犬病专业清洗设备和专用清洗剂对伤口内部进行冲洗。

4.2  接种疫苗  狂犬病疫苗的发展史已有120多年，世界范围内每年接受暴露后疫苗接种的人数达到150万以上，挽救了无数生命。狂犬病中和抗体存在于体内能预防发生狂犬病。WHO标准中要求全程接种狂犬病疫苗者2星期后血清狂犬病毒中和抗体低度不得低于0.5IU/ml[16]。暴露后免疫是预防狂犬病的重要措施。但国内报告有不少患者暴露后未接种或未全程接种疫苗[12]。其原因：一方面是居民对暴露后注射疫苗的重要性认识不足，也与医生缺乏主动积极引导有关;另一方面的重要原因也是由于疫苗价格高，经济上难于承受[17]。接种疫苗方式包括皮内注射、肌内注射，其中肌内注射接种疫苗技术已经成熟，是最常用的接种方式，又细分为5剂伊森方案、4剂赞格瑞布方案、简化的4剂方案三种，我国批准用于临床的为5剂伊森方案、4剂赞格瑞布方案。①5剂伊森方案：1973年HDCV（人二倍体细胞疫苗）上市时选择的6剂伊森方案，1984年后WHO推荐以HDCV、PVRV（Vero细胞狂犬病疫苗）、PCECV（鸡胚细胞狂犬病疫苗）进行5剂伊森方案接种，分别在受伤后当天、第3天、第7天、第14天、第28天接种。②4剂赞格瑞布方案：也叫做2-1-1方案，上世纪80年代研究者发现在受伤当天于两侧上臂三角肌区分别接种1剂疫苗、第7天及第21天在上臂三角区再分别接种1剂疫苗即可。该方案的免疫原性、安全性均较好，能与5剂伊森方案达到同样效果的免疫应答，保护抗体。接种后第7天，部分患者产生抗体。接种14天后所有患者血清抗体滴度不低于0.5IU/ml。这种接种方式下患者具有良好的耐受性，提高依从性，较五针法更早地产生抗体，在我国被动免疫制剂使用率低的情况下，早产生抗体具有巨大的优势，且减少了就诊次数及疫苗剂量，方便患者的同时也减轻了医务人员的工作量。

4.3  被动免疫  狂犬病暴露后被动免疫可溯及19世纪，研究者发现联用抗狂犬病血清及疫苗者生存率可达到92%，单纯接种疫苗者生存率只有40%。这是因为RIG能快速中和伤口残留的病毒，在机体主动免疫反应之前提供被动保护[18]。狂犬病一旦确认暴露，应尽早被动免疫，可在前7天应用RIG，但考虑其影响主动免疫反应，应在注射疫苗7天后停用。对严重致伤（Ⅲ级）的暴露者，同时接种狂犬病IG是至关重要的。目前有3种狂犬病生物制剂可用于被动免疫。即人源狂犬病免疫球蛋白（HRIG）、马源狂犬病免疫球蛋白（ERIG）和 ERIG 的F（ab’）2片段（由ERIG高度纯化而成）。目前大多数EBIG都是经过高度纯化的，副反应已经由未纯化的40%降至<1%～2%。但虽然皮试为阴性，严重的副反应也可能会发生，一般在接种后1周发生[7]。目前用于狂犬病被动免疫制剂包括ERIG、HRIG。因其价格昂贵、运输储存要求高，RIG生产、供应量较少，世界范围内仅有2%左右患者接受RIG。所有使用被动免疫制剂者均要求是首次暴露后处置，首次暴露后处置是指以前未注射过人用狂犬病疫苗（没有用合格疫苗全程注射过暴露前、暴露后或者暴露后加强）的情况。建议以下人群应用：III级暴露者，患有严重免疫缺陷、长期大量使用免疫抑制剂、及头面部II级暴露者。所有的被动免疫制剂只在首次暴露后应用，因为首次暴露机体产生抗体需要2周，此时应用被动免疫制剂为的是中和局部病毒，降低病毒负荷，同时给体内低水平的抗体保护，从而降低发病率及为机体产生高水平抗体争取时间。以前注射过合格疫苗的人机体都有免疫记忆，再次接种疫苗，体内会快速产生高水平的保护性抗体。应用被动免疫制剂无任何意义，造成资源浪费。2004年2月，来安县杨郢乡一条流浪疯犬咬伤31人后被民警击毙，其中Ⅲ度咬伤者21人全部接種HRIG和狂犬病疫苗，跟踪观察至今，全部健康[19]。这就充分反映出HRIG在控制狂犬病流行中起到至关重要的作用。

5 小结

根据有关国家成功控制狂犬病的经验，世界卫生组织提出倡议，到 2030年消除人间狂犬病[20]。当前，我国狂犬病疫情虽然有所下降，但预防控制形势仍十分严峻，每年仍有数千例的狂犬病报告病例，应引起我国政府的高度关注[21]。使用狂犬疫苗以及使用狂犬病免疫球蛋白同患者自身的经济承受能力、季节因素以及自身健康教育水平等存在一定的相关性[22]。建议国家出台国家级的PEP门诊规范化建设的指导意见，促进各地加强PEP门诊规范化建设，建议相关部门扶持狂犬病专业清洗设备和专用清洗剂对伤口内部进行冲洗，加强狂犬病暴露规范化处置的宣传教育，在保证狂免质量的前提下，适当下调价格，或纳入城镇职工基本医疗保险药品目录或商业保险（意外伤害险）理赔项目，积极推动高发省份将狂犬病疫苗和被动免疫制剂纳入新农合报销范围，提高报销比例和限额，以提高狂犬病暴露后狂犬病疫苗和狂免的注射率。近几年来，狂犬病暴露者不断增加，死亡率也持续升高，且狂犬病潜伏期较长，虽然狂犬病暴露症患者能够及时接种疫苗，注射免疫球蛋白，但是狂犬病暴露患者仍然存在紧张、不安、恐惧、焦虑、抑郁等不良心理情绪，对患者工作、生活及学习带来很大影响。若患者这些心理情绪未能得到缓解，将引发心理应激反应，导致免疫功能降低，对患者病情造成严重影响[23]。在目前健康教育经费紧张，人手不够的情况下，做好常规宣传的同时，强化狂犬病暴露预防处置门诊健康教育及心理护理工作，是提高居民狂犬病防治知识水平可行的有效的手段[24]。

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