中药联合门冬胰岛素治疗妊娠期糖尿病Meta分析*

任美莲，徐健众

1 贵州中医药大学 贵州贵阳 550025

2 重庆市中医院 重庆 400021

妊 娠 期 糖 尿 病（Gestational Diabetes Mellitus，GDM）是指育龄期女性在妊娠期间首次发现的代谢性疾病。临床表现为不同程度的糖耐量降低与高血糖，可以诱发母婴多种不良结局[1]。本病在妊娠合并糖尿病患者群体中占比已超过90%[2]。中医理论体系中尚无GDM的标准对应诊断，而一般将其归于“消渴”范畴进行论治。现代医家认为GDM发病多因孕妇天禀不足及后天运动不足﹑劳欲太过﹑饮食不节﹑情志失调所致[3]，病机主要为气虚﹑阴虚[4-5]。因此GDM的中医治疗多以补虚为主。现代医学既往的研究经验主要集中在比较人工合成胰岛素和天然胰岛素对GDM疗效差异[6]。中药和现代医学治疗殊途同归，主要以控制血糖为首要目标。本文即对将中药汤剂联合门冬胰岛素治疗GDM的随机或半随机对照试验进行Meta分析。

资料与方法

1 文献纳入标准

1.1 研究类型 所有以中药方剂联合门冬胰岛素治疗妊娠期糖尿病的随机对照或者半随机对照临床试验，对盲法的采用不做特殊限制。

1.2 研究对象 所有纳入的研究对象均参照有明确的诊断指标诊断为GDM。

1.3 干预措施 在试验组和对照组基线具有可比性的前提下，对照组以单一门冬胰岛素药物治疗，试验组在门冬胰岛素药物治疗的基础上联合中药汤剂口服治疗。

1.4 结局指标 统计分析的结局指标包括血糖控制的有效率﹑空腹血糖﹑餐后2h血糖﹑糖化血红蛋白和不良妊娠结局。若同一指标在不同时间段统计多次，则选择最终统计指标。其中有效率依据临床主要症状好转和次要症状显著改善评判，参照《美国妊娠期糖尿病诊断指南》[7]﹑《中药新药临床研究指导原则》[8]或相应其他标准拟定。

2 文献排除标准

①重复发表的文献；②系统综述﹑科技成果﹑体外体内动物细胞实验和会议论文等。③文献中为非随机对照试验或分组情况不详；④全文未系统说明GDM的诊断判定标准；⑤有不良妊娠史或存在其他妊娠期疾病；⑥试验组与对照组的基线缺乏一致性导致无法比较；⑦对照组的干预措施为非门冬胰岛素治疗或者含有除门冬胰岛素以外的其他降糖药物治疗。

3 文献与检索

利用计算机检索主要医学数据库，包括中国知网﹑万方医学网﹑维普数据库﹑中国生物医学文献数据库，Pubmed，Web of Science，Cochrane Library。检索的中英文关键词包括门冬胰岛素﹑中医药﹑妊娠期糖尿病﹑妊娠糖尿病，insulin aspart，GDM，diabetes mellitus，gestational diabetes mellitus。检索年限为每个数据库起始至2021年7月20日。检索策略中文数据库为主题词加题目或者主题词加关键词，英文数据库为主题词加自由词组合。

4 质量评价与资料提取

所有文献的筛选必须由两名研究者根据流程独立进行，将整理的表格进行核对后统一标准，若遇分歧则交由第三位研究者进行协调裁定，对含有不明确的内容，必要时可联系原文作者获取原始数据或者根据循证医学方法学提取数据。评估偏倚风险的原则以Cochrane评价手册为标准，按照Jadad质量计分法进行量化评估。两名研究者依照PICOS原则从筛选文献中提取资料，使用Excel2019软件表示，内容包括一般资料﹑疾病特征﹑治疗干预措施﹑疗效指标及研究结果等。

5 统计学方法

判断纳入的文献是否能够进行Meta分析，然后对能进行Meta分析的文献采用RevMan 5.4软件进行分析，二分类变量采用比值比（OR）以及95%置信区间（CI）或危险比率（RR）以及95%CI表示组间差异，计量资料描述组间差异采用均数差值（MD）或权重的均数差值（WMD）两者之一，以及95%置信区间（CI），其次以Chi2检验探究异质性，并利用I2值对异质性大小进行有效的量化评估。统计学异质性的存在的条件为P＜0.1或I2＞50%，此时随机效应模型被用于分析；反之则表明文献之间具有同质性，归为一类，采用固定效应模型进行分析。

结 果

1 纳入文献基本特征及文献筛选结果

按照本文要求的检索方法初步检索的文献数目为784篇，通过初筛选剔除重复发表﹑综述﹑科技成果﹑不符合标准的文献后剩余11篇，进一步复筛查其中1篇未提及诊断标准，2篇对照组不为单一的门冬胰岛素治疗，最终纳入8篇[9-16]关于中药汤剂联合门冬胰岛素治疗妊娠期糖尿病的RCT文献，其中包括778名受试者，纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2 纳入文献的风险偏倚及质量评估

纳入的8篇文献均采用随机对照的方法进行比较，其中4篇[9-12]并未明确具体说明随机分组所选用的方法，剩余4篇[13-16]分组均采用随机数字表法。所纳入研究的文献根据两位研究员整理的数据评估，数据都比较完整，可以根据PICOS原则进行数据提取，但盲法的使用在所有文献都未提及，亦无选择性报告的结果分析。纳入研究的偏倚风险以Jadad评分标准进行量化评估的结果，见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价

3 结局指标

3.1 总有效率 纳入的8项研究中有5项[9-10，12-13，15]进行了总有效率的比较。异质性检验：I2= 0，P=0.42，纳入研究间具有同质性。固定效应模型分析结果示：在GDM治疗总有效率方面，中药汤剂联合门冬胰岛素治疗组效应值[OR=4.05，95%CI（2.24，7.31），P＜0.00001]明显高于单纯门冬胰岛素治疗组，组间对比有统计学意义，见图1。

图1 试验组与对照组总有效率比较

3.2 空腹血糖 8项研究[9-16]全部进行空腹血糖水平的检测比较。各研究间存在异质性（I2=0.79，P＜0.0001）。经随机效应模型分析后，提示中药汤剂联合门冬胰岛素改善GDM患者空腹血糖情况优于单纯门冬胰岛素治疗组，差异具有统计学意义[MD=-1.08，95%CI（-1.48，-0.67），P＜0.00001]，见图2。

图2 试验组与对照组空腹血糖比较

3.3 餐后2h血糖 对餐后2h血糖研究共计8篇文献[9-16]，各研究间存在明显异质性（I2=0.93，P＜0.00001），随机效应模型分析结果示：在控制GDM患者餐后2h血糖水平方面，中药汤剂联合门冬胰岛素组优于对照组，差异具有统计学意义[MD=-1.41，95%CI（-2.00，-0.82），P＜0.00001]，见图3。

图3 试验组与对照组餐后2h血糖比较

3.4 糖化血红蛋白 糖化血红蛋白指标在5篇文献[9-12，15]中进行研究报道，研究间存在较大异质性（I2=0.83，P＜0.0001），采用随机效应模型进行分析，结果示：在降低GDM患者糖化血红蛋白水平上，中药汤剂联合门冬胰岛素组优于对照组，组间对比有统 计 学 意 义[MD=-1.53，95%CI（-2.15，-0.91），P＜0.00001]，见图4。

图4 试验组与对照组糖化血红蛋白比较

3.5 不良母婴结局 GDM可导致多种不良母婴结局，包括妊娠合并高血压﹑羊水过多﹑胎膜早破﹑胎盘早剥﹑产后出血﹑产褥期间感染﹑剖宫产﹑宫内窘迫等妊娠不良结局，以及新生儿并发的肺炎﹑窒息﹑低血糖﹑黄疸和出生状况包括巨大儿和早产儿﹑围产儿死亡等产儿不良结局。对于所纳入文献中报道的超过两种不良母婴结局，本篇文章对其汇总Meta分析，详细见图5-10。本文纳入文献研究中，4项研究[9，11，14-15]描述早产，新生儿低血糖有3篇文献[13-15]报道；关于巨大儿的不良结局共3项研究[11，14-15]；4项研究[11，13-15]描述产后出血；羊水过多共计在三篇文献[13-15]中有报道；另外，其中3篇文献[13-15]报道了胎膜早破。上述研究指标均具有同质性，其异质性检验示（早产：I2=0，P=0.78；新生儿低血糖：I2=0，P=0.55；巨大儿：I2=0，P=1.00；产后出血：I2=0，P=0.70；羊水过多：I2=0，P=0.96；胎膜早破：I2=0，P=0.63），均采用固定效应模型进行分析。中药汤剂联合门冬胰岛素治疗组与单纯门冬胰岛素组相比，早产[OR=0.36，95%CI（0.20，0.66），P=0.001]﹑新生儿低血糖[OR=0.44，95%CI（0.25，0.76），P=0.003]﹑巨大儿[OR=0.31，95%CI（0.16，0.62），P=0.0008]﹑产后出血[OR=0.36，95%CI（0.19，0.67），P=0.001]﹑羊水过多[OR=0.44，95%CI（0.26，0.75），P=0.003]和胎膜早破[OR=0.41，95%CI（0.23，0.73），P=0.002]等不良母婴结局的发生率较低，差异均具有统计学意义。

图5 2组早产发生率比较

讨 论

图6 2组新生儿低血糖发生率比较

图7 2组巨大儿发生率比较

图8 2组产后出血发生率比较

图9 2组羊水过多发生率比较

图10 2组胎膜早破发生率比较

GDM发病率与现代生活方式的转变与生活质量的提高息息相关，孕妇的高龄化与“三胎”政策开放使得GDM发病率逐渐攀升。GDM患者孕期血糖水平直接影响生产结局。空腹血糖作为确诊GDM及孕期血糖控制指标之一[17]，能有效反应胰岛β细胞的功能；HbA1c水平可作为高危GDM患者的筛查试验，HbA1c是早期GDM风险评估的良好指标[18]。而三者联合监测对于糖尿病诊疗有者极高价值[19]。胰岛素作为控制血糖的主要药物，在GDM发病期间应作为基础常规性使用。其中活性近似天然胰岛素的门冬胰岛素，因其具有机体吸收快的优势，对改善血糖水平特别是餐后血糖有重要临床意义。但是对于存在胰岛素抵抗的患者[20]，单用胰岛素的效果变得微乎其微，因此联合中医药方剂的疗效便得以体现。将纳入分析的中药方剂成分进行分析发现，使用频次前五味的中药分别为黄芪﹑白术﹑麦冬﹑茯苓﹑山药。黄芪﹑茯苓﹑与白术具益气健脾之效；麦冬养阴生津，润肺清心；山药益肾健脾。现代药理研究表明，黄芪有效成分可改善高糖状态下损伤的细胞氧化应激[21];白术与麦冬有效成分可低机体胰岛素抵抗[22]；茯苓含有的茯苓多糖可有效改善2型糖尿病糖耐量异常[23]；山药的活性成分山药多糖﹑山药皂苷均具有良好的降血糖作用[24]，但其作用机制还有待发掘。

本文将中药汤剂联合门冬胰岛素与门冬胰岛素单独治疗GDM后的一系列指标包括临床总有效率﹑空腹血糖﹑餐后2h血糖和糖化血红蛋白的水平﹑不良母婴结局等进行Meta分析，结果提示实验组在提高临床总有效率﹑降低血糖水平和改善妊娠不良结局等方面的成效均优于对照组。

综上所述，在治疗GDM时，中药联合门冬胰岛素是有效的选择方案，能够更加有效的改善患者病情，减少妊娠期不良妊娠结局的发生概率。但本文存在局限性，纳入研究的样本量偏少。同时对纳入研究的文献，虽然都采取了随机的原则，但是采用Jadad评分标准评价时分值普遍偏低，提示文献质量偏低。另外本文在分析结局指标时数据之间存在较大的异质性差异，可能是由于实验过程中的误差所导致。但需要更多高质量的文献进一步证明。