哮喘患者气道高反应性特点及其日间差异性研究

虞欣欣，郑劲平，高怡，谢燕清，安嘉颖，刘文婷，钟丽萍，吴仲平，朱政

支气管哮喘（以下简称哮喘）是呼吸系统最常见的慢性疾病之一，世界上有近20%的人患有哮喘，特别是近年来，哮喘发病率和死亡率持续增加[1]。流行病学调查显示，我国成人哮喘发病率为4.2%[2]。哮喘严重影响患者的工作、学习和生活质量，会造成巨大的社会和个人经济负担，已引起世界各国的极大关注，并成为一个严重的公共卫生问题。

哮喘患者临床症状以反复发作的喘息、气促、胸闷或咳嗽等为主[3]，常在夜间及凌晨发作或加重，气流受限具有可逆性，气道高反应性是其重要的病理生理特征之一。影响哮喘气道高反应性的因素较多，如过敏原暴露、呼吸道病毒感染、哮喘治疗药物等，哮喘急性发作时气道高反应性明显增加；哮喘患者症状及肺功能指标呼气峰值流量（PEF）和第1秒用力呼气容积（FEV1）具有日间或昼夜变异性，影响哮喘患者气道高反应性的药物研究均要求患者在1 d中的相同时间点进行肺通气及支气管激发试验，有研究显示哮喘患者的气道高反应性与肺通气功能一样具有明显的昼夜节律性[4]，而轻度哮喘患者气道高反应性日间差异尚不完全清楚，故本研究探讨哮喘患者气道高反应性的特点及其日间差异性，旨在为临床诊疗提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为一项单中心回顾性研究，收集2018年1月至2020年9月在广州医科大学附属第一医院呼吸科就诊的202例哮喘[1]患者资料并进行统计分析。患者均完成乙酰甲胆碱支气管激发试验，根据其进行支气管激发试验的时间分为上午检测组（上午组）81例和下午检测组（下午组）121例；根据患者的病程分组：病程≤6个月为初诊组98例，＞6个月为复诊组104例，初诊组和复诊组又根据检测时间分为初诊上午组、初诊下午组和复诊上午组、复诊下午组；参照中国肺功能指南气道高反应性分级，根据使FEV1下降20%的累积激发剂量（PD20-FEV1）将患者分为极轻度组、轻度组、中度组和重度组[5]。

1.2 方法 使用德国Jaeger Mastercope肺功能仪进行支气管激发试验，给药装置为自动定量喷雾装置（APS系统）。操作技师均受过严格训练，测试均符合欧洲呼吸学会与美国胸科学会共同制订的质控标准[6]。每天试验前均进行机器校正。主要肺功能指标包括：用力肺活量（FVC）占预计值百分比（FVC%pred）、FEV1占预计值百分比（FEV1%pred）、PEF占预计值百分比（PEF%pred）、最大呼气中段流量（MMEF）占预计值百分比（MMEF%pred）、50%肺容量位的用力呼气流量占预计值百分比（MEF50%pred）、25%肺容量位的用力呼气流量占预计值百分比（MEF25%pred），测试最少重复3次（最多不超过8次），其中最佳2次测试之间FVC和FEV1差异应＜5%或＜150 ml。研究对象吸入0.9%氯化钠溶液雾化液，以基础肺通气功能的FEV1作为对照基础数值，按《肺功能检查指南》要求从最低浓度及剂量开始倍增吸入乙酰甲胆碱溶液，重复测定肺通气功能，直至肺功能指标达阳性标准（FEV1下降≥20%），或出现明显的不适及临床症状，或在吸入最高累积剂量（乙酰甲胆碱为2.504 mg）仍呈阴性反应时终止试验[4]。激发试验阳性或有明显不良反应的研究对象给予支气管舒张剂雾化吸入以缓解症状。检查过程中详细记录下降20%的累积激发剂量（PD20）各指标：使FVC下降20%的累积激发剂量（PD20-FVC）、PD20-FEV1、使PEF下降20%的累积激发剂量（PD20-PEF）、使MMEF下降20%的累积激发剂量（PD20-MMEF）、使MEF25%下降20%的累积激发剂量（PD20-MEF25%）、使MEF50%下降20%的累积激发剂量（PD20-MEF50%）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较使用Wilcoxon符号秩检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；病程与气道高反应性的相关性分析采用Pearson相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 上午组和下午组人口学特征比较 上午组和下午组性别、年龄、身高、体质量及BMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 上午组和下午组人口学特征比较Table 1 Comparison of demographic characteristics between morning group and afternoon group

2.2 上午组和下午组主要肺功能指标及PD20比较 上午组和下午组患者主要肺功能指标及PD20比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 上午组和下午组主要肺功能指标及PD20比较Table 2 Comparison of main pulmonary function indexes and PD20 between morning group and afternoon group

2.3 初诊组和复诊组主要肺功能指标及PD20比较初诊组FEV1%pred及PD20-PEF均高于复诊组，差异有统计学意义（P＜0.05）。初诊组与复诊组FVC%pred、PEF%pred、MMEF%pred、MEF50%pred、MEF25%pred、PD20-FEV1、PD20-MMEF、PD20-MEF25%、PD20-MEF50%比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 初诊组和复诊组主要肺功能指标及PD20比较Table 3 Comparison of main pulmonary function indexes and PD20 between initial diagnosis group and follow-up group

2.4 初诊组和复诊组患者上、下午主要肺功能指标及PD20比较 复诊组患者下午MMEF%pred、MEF50%pred高于上午，差异有统计学意义（P＜0.05）；复诊组上、下午其余主要肺功能指标及PD20比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；初诊组患者上、下午主要肺功能指标及PD20比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 初诊组和复诊组上、下午基础肺功能指标及PD20比较Table 4 Comparison of main pulmonary function indexes and PD20 between initial diagnosis group and follow-up group in the morning and afternoon

2.5 病程与气道高反应性的相关性分析 病程与PD20-FVC、PD20-FEV1、PD20-PEF、PD20-MMEF、PD20-MEF25%、PD20-MEF50%无直线相关关系（r=-0.03、P=0.66，r=-0.16、P=0.02，r=-0.14、P=0.05，r=-0.10、P=0.14，r=-0.05、P=0.53，r=-0.11、P=0.11），见图1。

图1 病程与气道高反应的相关性Figure 1 Correlation between course of disease and airway hyperresponsiveness

2.6 不同程度气道高反应性患者不同时间、不同病程PD20-FEV1比较 极轻度组58例、轻度组63例、中度组52例、重度组29例。4组上午与下午、初诊与复诊PD20-FEV1组内比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 不同程度气道高反应性患者PD20-FEV1比较〔M（P25，P75），mg〕Table 5 Comparison of PD20-FEV1 in patients with different degrees of airway hyperresponsiveness

3 讨论

哮喘的诊断对其治疗和管理至关重要，据统计我国20岁及以上哮喘患者中71.2%从未被医生诊断[2]。慢性气道高反应性是哮喘主要的病理生理特征之一，新的国际支气管激发试验指南推荐使用累积激发剂量评估气道高反应性。慢性气道炎症和气道反应可能导致气道重塑，从而影响哮喘患者的症状控制及预后[7-8]。气道高反应性是肺功能快速下降的一个危险因素[9]，严重的气道高反应性与症状感知[10-11]不足有关。因此通过评估气道高反应性程度可以反映疾病的状态，为哮喘的治疗提供参考依据。气道高反应性如同通气功能一样也具有明显的昼夜节律性，多以上午最低，凌晨最高，其昼夜间变化程度随疾病的严重性递增[4]。

本研究显示，哮喘患者上午与下午的主要肺功能指标及PD20-FEV1均无统计学差异，提示哮喘患者在上午和下午进行激发试验结果不存在显著差异。哮喘患者PEF存在一定昼夜变异，而本研究结果显示，其上、下午间PEF无统计学差异，PD20-PEF亦无明显差异。哮喘患者需要在同一时间点监测PEF，而支气管激发试验不一定受时间点限制。

本研究结果显示，初诊组与复诊组的FEV1%pred及PD20-PEF存在统计学差异，与李一龙等[12]研究结果一致，进一步证实了迁延的病程会影响患者肺功能，发病时间越长肺功能损伤越严重，哮喘患者应定期复查肺功能。哮喘患者出现临床症状之前，就已存在气道炎症，提示对于哮喘患者应重视其炎性反应对于肺部的损伤，从而改善哮喘患者难治疗及难控制的症状[13]。FEV1下降水平反映了肺功能的损伤程度，能协助临床医生判断疾病的严重程度[14]。有研究表明，哮喘经过治疗后FEV1能明显得到改善[15]。复诊组主要肺功能中反映小气道功能的指标MMEF%pred、MEF50%pred在下午明显高于上午，与PEF相似，提示哮喘患者夜间小气道通气不足，小气道通气功能下降，随着日间活动增加，小气道通气增加，但是小气道由于长期慢性变应原刺激而反复出现炎性反应或炎性反应加重，进而导致管壁增厚，管腔狭窄，甚至出现气道重塑的病理学改变，因此小气道功能指标MMEF、MEF50%比FEV1更敏感，更能提示早期小气道病变，虽然此时常用的大气道功能指标，如FEV1、PEF等仍在参考范围，本研究结果与前期研究结果一致[16]。

本研究局限性：首先，本研究设计非自身交叉对照，纳入的哮喘患者进行了上午组和下午组比较，并比较了不同程度气道高反应性患者上、下午间的差异；其次，未进行不同年龄段分组对比，纳入患者以中青年为主，后期将纳入更多人群（包括儿童患者）以进一步深入研究。

综上，病程长的哮喘患者肺功能受损比病程短的患者严重，肺功能指标存在一定的日间差异性，但气道高反应性在上午和下午间不存在明显差异。

作者贡献：虞欣欣、郑劲平、高怡、谢燕清、朱政提出研究思路，设计研究方案，研究命题的提出、设计，包括研究对象的入组和排除标准制订，试验分组方法；郑劲平、高怡、朱政提出比较肺通气功能指标和气道高反应性昼夜变异；虞欣欣、谢燕清、安嘉颖、刘文婷、钟丽萍、吴仲平负责进行试验，研究过程的实施，包括肺功能测试、纳入对象的筛选；虞欣欣、安嘉颖、刘文婷、钟丽萍、吴仲平负责数据收集、采集、清洗；谢燕清、安嘉颖、朱政负责数据统计学分析；虞欣欣、刘文婷、钟丽萍、吴仲平、朱政负责论文起草； 虞欣欣、郑劲平、高怡、谢燕清、安嘉颖、刘文婷、钟丽萍、吴仲平、朱政负责最终版本修订，对论文负责。

本文无利益冲突。