盐酸安罗替尼致气胸1例

谭飞龙，吉秋霞，夏洪颖，王重娟，梁月琴，李仲昆，游丽娜（.昆明医科大学附属延安医院药学部，云南 昆明 65005；.南通大学附属海安医院药剂科，江苏 南通 600）

1 临床资料

患者，男性，35岁，体质量70 kg，因胸痛3 d于2022年3月3日收入上海九院呼吸科。2020年11月患者因左髋部疼痛1个月余伴行走不良就诊于我院骨科门诊，MRI结果显示：左股骨上段占位。2020年12月就诊于上海中山医院，经左股骨上段病灶穿刺活检诊断为骨肉瘤，2021年1月因肿瘤性病理性骨折再次就诊于中山医院，行左股骨近端瘤段切除术和肿瘤型人工髋关节双级假体置换术，并予甲氨蝶呤化疗12个周期。2021年12月9日因化疗效果欠佳开始使用盐酸安罗替尼胶囊（厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，规格：12 mg，批号：210125183，12 mg，qd）靶向治疗，连续服药2周，停药1周，3周为一个周期，此次入院前已接受4个周期安罗替尼治疗。入院前3 d患者行走时突感胸痛，为持续性钝痛，休息后缓解，未予重视，入院前1 d晚餐后突感胸痛加剧，伴呼吸困难，就诊于我院急诊，胸部CT示：左侧气胸、右侧液气胸；血常规示：WBC 7.70×109·L-1，RBC 4.43×1012·L-1，Hb 155 g·L-1，LYM% 14.8%，N% 76.4%；CRP 2.60 mg·L-1；D二聚体0.64 mg·L-1；血气分析示：TCO230.5 mmol·L-1；尿素8.2 mmol·L-1，肌酐145 μmol·L-1。急诊行右侧胸腔闭式引流术，给予头孢他啶（1 g，q 8 h，ivgtt）抗感染，营养支持等对症治疗。患者症状无明显改善，为进一步治疗，收入我院。患者既往无肺大泡、肺气肿病史，否认其他病史及药物过敏史。

入院查体：T 36.1 ℃，HR 82次·min-1，R 17次·min-1，BP 120/75 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清，精神可，气促，右胸可见胸腔闭式引流，右肺呼吸音清，左肺呼吸音低，未闻及干湿啰音，余无明显异常。入院第1天（2022年3月3日），结合急诊检查结果综合评估，诊断为左侧气胸、右侧液气胸。考虑可能为安罗替尼导致的3级气胸，即刻停药。予左氧氟沙星氯化钠注射液（0.5 g，qd，ivgtt）联合注射用美罗培南（1.0 g，bid，ivgtt）抗感染，甲泼尼龙（40 mg，qd，ivgtt）联合二羟丙茶碱注射液（0.5 g，qd，ivgtt）抗炎平喘等其他对症治疗。3月4日，胸部CT示：右侧气胸较前明显吸收，左侧大量气胸。请胸外科会诊后拔除右侧胸腔引流管，并行左侧胸腔闭式引流术，引出大量气体，呼吸困难明显缓解。3月6日，胸部CT示：左侧气胸未见，右侧气胸较前好转。3月7日，请胸外科会诊评估，拔除胸腔引流管。3月10日，行胸部X线检查示气胸痊愈，患者一般情况可，症状好转，予以出院。因患者病情稳定且临床获益，继续盐酸安罗替尼原剂量靶向治疗，嘱患者如有不适，立即就诊。

2 讨论

骨肉瘤是一种间质起源的原发性骨恶性肿瘤，发病人群较年轻，肿瘤的恶性程度高、预后差，同时易复发和转移，治疗较为困难。肺转移是骨肉瘤最常见的远处转移，约占90%，一旦出现肺转移，患者预后较差。骨肉瘤血运丰富，其生长、侵袭、浸润、转移均依赖于肿瘤新生血管形成，故阻断肿瘤组织周围血管形成，抑制实体瘤的发展，是目前治疗肿瘤的一种新思路和新方向[1-3]。安罗替尼是我国自主研发的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），强效抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、干细胞因子受体等多个靶点，可以有效阻断肿瘤血管生成并抑制肿瘤生长[4]。该药于2018年5月9日在我国批准上市，截至2022年3月已获批4个适应证，分别为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、软组织肉瘤、小细胞肺癌、甲状腺髓样癌[5]。

2.1 关联性评价

本例患者既往无肺大疱、肺气肿等肺部疾病史，无胸部外伤史，因骨肉瘤发生骨转移在常规化疗效果不佳后接受安罗替尼单药靶向治疗，4周期后发生气胸，不良反应与安罗替尼用药存在明显的时间关系；药品说明书及文献报道安罗替尼可引起气胸，属于已知的不良反应；停用安罗替尼并对症处理后患者气胸好转，患者出院后因治疗需要继续使用安罗替尼，气胸未再发生。未见甲氨蝶呤致气胸的报道，该患者接受安罗替尼单药靶向治疗，未合并使用其他药物，可排除并用药物的影响。根据国家药品不良反应评价中心制定的关联性评价标准，判定本例患者的气胸“很可能”为安罗替尼所致。

2.2 安罗替尼致气胸的文献报道

安罗替尼的主要不良反应（adverse drug reaction，ADR）包括高血压、疲劳和1 ～ 2级手足综合征，这些症状可控且耐受性良好[6]。药品说明书中提到，临床试验中观察到安罗替尼致气胸的发生率为1% ～ 10%，属于常见ADR。查阅国内外文献资料，发现安罗替尼上市后致气胸病例报道较少。国内王勇等[7]报道了安罗替尼致自发性气胸2例，2例患者均因恶性肿瘤在常规化疗效果欠佳后使用安罗替尼单药靶向治疗，在治疗过程中发生气胸，推测2例患者的自发性气胸均与安罗替尼有关。其余报道均为临床试验，一项安罗替尼治疗晚期软组织肉瘤Ⅱb期的多中心临床试验研究结果表明，28例进入安罗替尼治疗组的患者中，1例（3.6%）多形性未分化肉瘤患者在用药3个周期后出现气胸，导致停药，判定与安罗替尼治疗相关[8]。邹瀚辉等[9]对21例患者使用安罗替尼治疗软组织肉瘤肺转移的有效性及安全性进行研究，结果显示2例患者（9.5%）发生3 ～ 4级气胸。邹宜覃等[10]在安罗替尼治疗晚期NSCLC临床疗效及影响因素分析的研究结果显示，共35例患者入组，其中1例（2.9%）患者发生1级气胸。Si等[11]报道的安罗替尼治疗晚期NSCLC的临床试验研究结果显示，294例患者入安罗替尼组，其中2例（0.7%）因发生气胸而导致停药，而对照组143例患者均未发生气胸。Chi等[12]进行的安罗替尼在难治性转移性软组织肉瘤患者中的安全性和有效性研究结果显示，共166例患者入组，4例（2.4%）发生3级气胸。Liu等[13]进行的安罗替尼治疗不可切除或转移性骨肉瘤患者的疗效和安全性回顾性多机构研究显示，共48例入组，4例（8.3%）患者发生气胸，其中2例暂停用药，1例因气胸两次复发永久停用安罗替尼。上述病例报道及临床研究结果表明，气胸是安罗替尼治疗过程中常见且较严重的ADR。

2.3 安罗替尼致气胸的发病机制

安罗替尼引起气胸的原因尚不明确，目前认为与靶向治疗引起的肿瘤坏死及空洞形成有关。Interiano等[14]在一项评估索拉非尼、贝伐珠单抗和低剂量环磷酰胺联合治疗儿童骨肉瘤等实体瘤的研究中，观察到气胸的发生率异常升高。推测在抗血管生成治疗的情况下，TKIs或重组人源化抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）单克隆抗体通过阻断VEGF信号传导，从而破坏肿瘤负载组织的血管结构，诱发肺结节坏死和空洞化，增加肺破裂和气胸的发生风险。

2.4 安罗替尼致气胸的临床特点及治疗措施

气胸症状个体差异较大，一些患者几乎没有症状，而另一些患者则出现干咳、胸痛和呼吸困难等症状[15]。根据相关共识[16]，建议使用安罗替尼前询问患者是否有肺大疱病史，在用药前行影像学排查是否存在气胸高危因素。用药后若出现上述症状，立即就医。确诊气胸的患者，建议根据胸外科意见，于医院行胸腔闭式引流术或其他医学干预，及时进行影像学复查。本例患者在使用安罗替尼后发生3级气胸，暂停靶向治疗，积极给予抗感染及其他对症支持治疗以及胸腔闭式引流术后，患者气胸痊愈。考虑到患者病情稳定且临床获益，继续安罗替尼原剂量维持治疗，定期复查，防止气胸再次发生。

安罗替尼是一种新型抗血管生成多靶点TKI，在骨肉瘤治疗中表现出较好的疗效和安全性，气胸是其严重的ADR。用药过程中应警惕气胸的发生，尤其关注既往有肺大疱及肺气肿等肺部疾病史、肿瘤直接侵犯胸膜、合并肺部空洞形成的患者。若发生气胸，医师应根据严重程度分级制定合理的治疗方案，确保患者用药安全。