叉头框蛋白A1基因敲除对苯并[a]芘恶性转化细胞THBEc1转录组的影响

马 雪，李璐迪，王 裕，邢云昆，付娟玲，姚碧云，赵 鹏

（1.北京大学公共卫生学院毒理学系，食品安全毒理学研究与评价北京市重点实验室，北京 100191；2.中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所，北京 100021）

苯并[a]芘（benzo[a]pyrene，BaP）属于多环芳烃类化合物，可经Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶代谢活化后发挥毒作用，与癌症如肺癌、膀胱癌、食管癌和皮肤癌等发生有关[1]。实验研究也证实，BaP可诱发实验动物肿瘤以及体外培养细胞的恶性转化[2-3]。因暴露因素明确，体外细胞恶性转化已成为研究化学致癌机制的重要方法。国内外学者利用BaP终致癌物（+）-反式-7，8-二氢二醇-9，10-环氧BaP（antibenzo[a]pyrene-7，8-diol-9，10-epoxide，anti-BPDE）成功诱导人支气管上皮细胞16HBE和BEAS-2B恶性转化，并以此为模型开展了大量工作，在研究BaP致癌机制，特别是表观遗传机制方面取得了重要进展。研究发现，微RNA（microRNA，miRNA）miR-106a，miR-506和miR-377-3p等，长链非编码RNA AF118081，LOC728228和DQ786227等，以及环状RNA Circ_CARM1等分别在anti-BPDE诱导16HBE和BEAS-2B细胞恶性转化过程中发挥重要作用[4-10]。尽管对BaP致癌机制已开展了大量研究工作，并发现了若干BaP致癌的遗传和表观遗传事件，但综合现有研究证据，尚不能完全阐明BaP通过影响哪些信号通路和网络使正常细胞恶性转化为肿瘤细胞，相关机制仍需进一步研究。叉头框蛋白A1（forkhead-box A1，FOXA1）又称肝细胞核因子3α（hepatocyte nuclear factor-3α，HNF-3α），是具有开放染色质能力的先锋转录因子[11]。在表观遗传和其他辅因子的作用下，FOXA1可影响与发育和代谢等有关的基因的表达，从而参与肝、消化道上皮、肺上皮、胰腺、肠和神经元等内胚层衍生器官的发育以及机体的新陈代谢[12-13]。有研究发现，FOXA1参与肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移和凋亡等的调控，在肺癌、膀胱癌、乳腺癌和前列腺癌等多种肿瘤中表达失调，且与肿瘤的发生和发展和预后密切相关[14-19]。……