合成氧杂环化合物的双环化反应研究

范 威

（滁州城市职业学院 科研处，安徽 滁州 239000）

氧杂环化合物具有抗癌[1]、抗溃疡[2]、抗氧化[3]等活性，在杂环化合物中扮演着特殊角色。Puupehedione[4]、Peniphenone A[5]、Virgatoldes B[5]等活性分子的主要母核均为氧杂环骨架（图1）。通过双环化反应构建氧杂环骨架得到了广泛报道[6]。按照原料的个数，可将双环化反应分为分子内和分子间两种形式。本文按照这两种双环化反应对氧杂环的构建进行叙述，将为探索新的合成氧杂环化合物的方法提供指导。

图1 含有氧杂环骨架的活性分子

1 分子内双环化反应

Liu G等[7]用对甲苯磺酰氯为活化剂，4-二甲基氨基吡啶为亲核促进剂，从酮酸出发，制备了具有良好非对映选择性的双环β-内酯。该反应的优点是选用的溶剂廉价（二氯甲烷），温度适宜（23℃），原料易得（反应方程式1）。

化学方程式1

Wagner P等[8]报道了金催化下的分子内双环化反应，在DMF中合成了呋喃并吡喃衍生物。该反应涉及到5-endo-dig环化、区域选择性8-endo-dig环化、逆向8π和6π电环化等过程。该反应的缺点是选用的催化剂为金，价格偏贵（化学方程式2）。

化学方程式2

Yokoo K等[9]从烷基链中带有二烷基的底物出发，在1,2-二氯甲烷溶液中回流反应24 h，非对映选择性地合成了稠合的四氢吡喃。该反应涉及氢化物转移所触发的双C(sp3)-H键官能化。该合成方法的优点是d.r.= ＞20:1，缺点是需要反应24 h（反应机理3）。

化学方程式3

Topczewski J J等[10]描述了环氧基引发的串联双环化反应，在三氟化硼乙醚（BF3·OEt2）溶液中合成了一系列苯并色烯。该反应的优点是产物结构新颖，缺点是产率不高（化学方程式4）。

化学方程式4

Wu C等[11]用二（氰基苯）二氯化钯催化二醇芳基乙炔衍生物，室温条件下合成了2H-吡喃并[4,3,2-ij]苯并吡喃。该反应选用的溶剂绿色，催化剂廉价，缺点是原料不易制得（化学方程式5）。

化学方程式5

Gai S等[12]从1,3-二酮衍生物出发，在钯催化下合成了呋喃螺吡喃衍生物，补充了螺环化合物的合成方法。该反应耗时过长的缺点有待改进（化学方程式6）。

化学方程式6

Lee J等[13]报道了Au（I）催化的环氧炔烃的环化反应，合成了多功能化的吡喃螺吡喃衍生物。该反应的优点是温度适宜，但选用的催化剂过于昂贵，且底物范围狭窄（化学方程式7）。

化学方程式7

2 分子间双环化反应

Mukherjee S等[14]报道了N-杂环卡宾催化的烯醛与2-烯丙基吡啶的环化反应，通过生成均烯酸酯等效中间体，非对映选择性地合成了β-内酯稠合的环戊烷。该反应的优点是无需金属催化、温度适中、非对映选择性高。缺点是用时过长，有待进一步的缩短（化学方程式8）。

化学方程式8

Mullapudi V等[15]以1,6-二炔和直链醇为起始原料，二氯甲烷为溶剂，在金和银共同催化下，合成了呋喃并吡喃衍生物。该反应的催化剂价格偏高，不利于大量合成。最佳产率仅为58%，还需进一步优化（化学方程式9）。

化学方程式9

Huang S等[16]报道了底物控制的不对称Prins/ Conia-烯串联双环化反应，在三氟甲烷磺酸铟作用下以高收率得到高度官能化的吡喃酮。该反应的缺点是在制备原料时步骤繁琐且需要用到致癌的溶剂，不符合绿色化学的理念（化学方程式10）。

化学方程式10

Liu J等[17]从4-（2-羟苯基）丁-3-烯-2-酮和α,β-不饱和醛出发，非对映选择性地合成了苯并[c]色烯-9-酮。该反应成本低廉，温度适宜。缺点是产率均在80 %以下，不是太理想（化学方程式11）。

化学方程式11

Song X等[18]报道了N-烷基吡啶鎓盐或N-烷基喹啉鎓盐和邻羟基亚苄基丙酮之间的对映选择性串联反应，通过交叉二烯胺介导的加成反应、脱芳香化的烯胺型中间体的捕获和氨基形成等过程，构建了六元并吡喃骨架。该反应的ee值达到了98%，dr值＞19:1（反应方程式12）。

化学方程式12

Venegas E R等[19]从不饱和3,5-二羟基-二芳基庚烷出发，在0℃条件下合成了反式-2,8-二氧杂双环[4.4.0]癸烷。该反应的显著优点是用时短，仅需10 min（化学方程式13）。

化学方程式13

Shu Z等[20]发展了三价铑催化下偶氮甲亚胺与重氮膦酸酯的双C-H官能化/串联环化反应，合成了高度稠合的吡喃并[de]异色烯。该反应需要在氮气条件下反应，对实验设备的要求高（化学方程式14）。

化学方程式14

3 结论

分子内双环化反应构建了呋喃并吡喃、苯并色烯、吡喃并[4,3,2-ij]苯并吡喃等骨架，该类反应大多具有原料易得、温度适宜、催化剂廉价等优点，具有反应时间长、产率不高等缺点。分子间双环化反应构建了苯并[c]色烯-9-酮、六元并吡喃、吡喃并[de]异色烯等骨架，该类反应大多具有无需金属催化、成本低、ee值和dr值高等优点，但产率不理想、对设备要求高等缺点也不容忽视。以上两种双环化反应合成了各种氧杂环化合物，丰富了化合物的种类。吸取已有合成方法的优点，将缺点降低到最小，是探寻合成氧杂环化合物新法必须要掌握的两个准则。