垂体促性腺激素水平变化及对老年病的影响

马晓炳，刘秀，于慧春，高健雄，崔海亮，杨春梅，孔德玉，黄军平，李贺,*

(1天津市西青医院老年病科，天津 300380；2武警部队特色医学中心，天津 300162；3天津丽滋卡尔医院，天津 300182)

垂体促性腺激素卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)和黄体生成素(luteinizing hormone，LH)除对哺乳动物生殖系统发育和功能发挥关键作用外，还具有多种生物学功能[1,2]。FSH、LH随年龄变化，与动脉硬化、动脉硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)、炎症、胰岛素抵抗、脂肪细胞重排、肥胖、活性氧形成、骨质疏松、认知功能减退等疾病及老化病理生理状态关系密切[3-5]，并且可能是这些疾病发生、进展的重要环节，因此日益受到关注。

1 FSH和LH的释放调控与生物学作用

垂体促性腺细胞合成、分泌的FSH、LH为糖蛋白非共价异二聚体，由α-糖蛋白亚单位(α-glycoprotein subunit，αGSU)和β-糖蛋白亚单位(βGSU)组成。FSH和LH的αGSU结构相同，由92氨基酸组成，促性腺细胞可产生大量αGSU，受促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)影响较弱。与αGSU不同，βGSU的FSH-β和LH-β 分别由121、109氨基酸组成，因此βGSU转录调控是垂体激素合成的限速环节[2, 6,7]。

促性腺激素基因表达调控因素复杂，GnRH对FSH-β、LH-β基因转录调控最重要。GnRH呈低、高频率波动式释放，分别主要刺激FSH-β、FSH及LH-β、LH基因表达与蛋白合成。另外，丝裂元活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、Ca2+动员、T细胞活化核因子(nuclear factor of activated T-cells，NFAT)、蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)信号途径参与βGSU转录调控[2,7]。

正常状态下，机体通过下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis)调控FSH和LH分泌。下丘脑神经元合成的十肽 GnRH与垂体促性腺细胞GnRH受体(GnRH receptor，GnRHR)特异性结合，调控垂体促性腺细胞产生、分泌 FSH和LH；FSH呈构成式释放，而LH储存于分泌颗粒中，通过GnRH波动变化调控释放；FSH和LH激活性腺释放固醇激素通过反馈抑制下丘脑分泌GnRH，影响促性腺激素的合成[2,6,7]。女性绝经后性激素降低使反馈性抑制减弱，FSH、LH浓度显著升高[8]。

促性腺激素分别通过靶组织卵泡刺激素受体(follicle-stimulating hormone receptor，FSHR)、黄体生成素受体(luteinizing hormone receptor，LHR)发挥生物学作用。FSHR和LHR组织分布广泛，除胎盘、子宫内膜、睾丸，肿瘤组织外，中枢神经、肺、肝、脾、肾脏、心肌细胞、血管内皮细胞、单核细胞、淋巴细胞、骨和脂肪组织均有不同水平的表达。因此，促性腺激素除发挥重要生殖系统影响外，还应具有多重生物学作用，但目前对此尚了解不足[9-11]。

2 年龄相关垂体促性腺细胞及FSH、LH的变化

LH和FSH浓度随年龄增高[3,8,12]，女性分别每年升高4.42%、12.76%，男性4.45%、7.11%，女性56～60岁达峰值后浓度稳定，男性缓慢轻度升高，无明显波动。成年女性[(52.87±13.22)岁]LH和FSH浓度较同龄男性[(53.19±13.14岁)]高近5倍[13]。这些变化的原因，除性激素水平降低对HPG轴垂体促性腺激素合成、释放负反馈抑制减弱及性别影响外，垂体促性腺细胞数量、功能变化及局部细胞间互相影响也对LH和FSH的合成与分泌起重要作用。从幼年、成熟到老年，垂体促性腺激素细胞数量及释放FSH和LH量不同[14,15]。迄今，人们对促性腺细胞老化过程组织学研究较少，年龄相关促性腺激素变化的确切机制大多尚待阐明。

3 垂体促性腺激素对骨质疏松的影响

骨质疏松是老年人最常见的骨骼疾病[4]。随年龄增长FSH浓度越高，骨密度(bone mineral density，BMD)越低。高FSH水平女性较低FSH者骨丢失增加1.3～2.3倍。绝经前血清FSH水平>30 IU/L者骨转化标志物浓度显著升高，绝经后妇女血清骨钙素、Ⅰ型胶原C-末端肽水平与FSH正相关[17-19]。

研究表明，小鼠卵巢切除导致骨丢失，而卵巢、垂体同时切除则不发生骨丢失，切除卵巢小鼠敲除FSHR和FSHβ同样不出现骨丢失。LH对骨质影响与FSH相反，成骨细胞表达LHR，敲除LHR小鼠BMD降低[4,17]。FSH可通过FSHR激活抑制型G蛋白2α(Gi2α)及丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ErK)、核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)及Akt 信号促进破骨细胞的生成增加和骨吸收。FSHR表达刺激NFκB表达，FSHR表面表达增加促进炎性因子白介素1β(interleukin 1β，IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白介素-6(interleukin 6，IL-6)释放，间接刺激破骨细胞生成。体外实验证明，抑制FSH可阻断破骨细胞形成，FSHβ抗体可通过刺激骨形成、抑制骨吸收，减轻骨丢失。研究还观察到，女性FSHRN680S基因多态性激活可导致骨吸收增加，骨量下降，而二基因组合，如野生型CYP19A1(芳香化酶)基因3′非翻译区或CYP19A1基因标志IVS4分别与BMP15、FSHR基因组合发挥骨保护作用[3,4]。

4 垂体促性腺激素与代谢异常及心血管疾病

垂体促性腺激素升高与血糖、血脂、尿酸代谢异常、高血压及ASCVD关系密切[5,18]。男性前列腺癌GnRH激动剂去雄性激素治疗(androgen deprivation therapy，ADT)升高FSH，影响心血管功能、促进动脉硬化、增加血栓风险[19]。女性多囊卵巢综合征患者血LH浓度显著升高、LH/FSH降低，颈动脉内中膜厚度(carotid artery intima-media thickness，IMT)显著增加[20]。

与GnRH激动剂及阉割动物比较，GnRH拮抗剂干预可显著降低小鼠FSH水平、脂肪量(fat mass)，高密度脂蛋白升高、低密度脂蛋白降低，动脉硬化斑块负荷下降至少2倍。在ADT模型小鼠观察到，FSH与单核细胞FSHR结合上调核因子-κβ受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-κβ，RANK-κβ)，促单核细胞侵润动脉硬化斑块，辅助T细胞释放核因子-κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κβ ligand，RANKL)、促单核细胞RANK激活，促进破骨细胞形成，破骨细胞吸收动脉硬化斑块钙化，导致斑块不稳定，增加斑块破裂和血栓形成危险。FSH还可通过血管内皮细胞FSHR诱导血管生成，促进血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM)1合成增加，募集单核细胞，影响单核细胞迁移，提高单核细胞与内皮细胞的黏附，促进巨噬细胞分化，形成泡沫细胞。另外，FSH增加巨噬细胞合成炎性因子IL-6与TNFα，促发低度炎性状态、动脉硬化形成及胰岛素抵抗[3,5]。

基础研究证明，FSH可通过脂肪细胞、单核细胞FSHR刺激增加脂肪合成。FSH与FSHR结合通过偶连抑制型G蛋白α(Gαi)直接刺激脂肪细胞和小鼠成纤维细胞，上调脂肪基因Fas、Lpl、Pparg表达，诱导脂肪合成；激活FSHR还可降低cAMP，失活转基因鼠棕色脂肪细胞解偶联蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)。肥胖的特征为白色脂肪(white adipose tissue，WAT)过多，UCP1可将WAT转化为褐色脂肪。敲除FSHR可减弱FSH的促进脂肪合成和储存作用。小鼠阻断FSH可上调褐色脂肪细胞Cox7、Cox8a、Ucp1、Cidea基因，促进脂肪细胞“米色”转变[3]。

临床研究观察到，FSH浓度≥7 IU/L的绝经前妇女血清总胆固醇水平显著高于FSH<7 IU/L者；更年期女性FSH浓度显著升高，动脉硬化斑块数量增加，绝经后女性FSH水平变化与血管炎症关系密切，随FSH升高IMT增加，心脑血管病风险显著增高，而低FSH女性，颈动脉硬化轻，IMT低[5,21,22]。横断面人群研究显示，与糖尿病无冠心病人群比较，男性糖尿病伴冠心病患者血浆FSH、LH浓度显著升高，绝经后女性患者无明显差异，与糖尿病慢性肾病患者比较，糖尿病慢性肾病伴冠心病男性、绝经后女性患者FSH与LH浓度均明显升高[23]。Osadnik等[24]报道，有早发冠心病家族史的年轻男性(年龄≥18～35岁)，LH每升高1 mIU/ml,早发冠心病危险增加1.16倍(OR=1.02～1.32，P=0.03)。新近大样本数据显示，中年男性LH浓度与高血压分级、2级高血压患者发生脑卒中及冠心病的风险呈正相关[18]。老年人高LH与衰弱[25]、老年男性糖尿病、ASCVD及肿瘤风险增加有关[26]。

然而，临床研究结果不尽相同，McCarthy等[27]观察到(男性占72.0%)，血管阻塞的外周血管病(peripheral arterial disease，PAD)患者血FSH浓度低于无血管阻塞PAD。Chosich等[28]发现，18～40岁男、女性正常成人快速输入胰岛素、脂血，形成高胰岛素、高脂血症可显著降低LH、FSH水平；男性利拉鲁肽治疗后FSH和LH水平显著升高，但体质量减轻[29]。

亚洲、欧、美研究结果相近，女性绝经后FSH升高可发挥有益的心血管保护作用，FSH水平与收缩压、血脂异常、糖尿病前期/糖尿病危险、ASCVD危险因素升高呈负相关[30-32]，绝经后女性FSH浓度与IMT呈负相关[33]，前瞻性研究基线/随访血糖正常、基线血糖正常→空腹血糖受损、基线/随访均为空腹血糖受损和基线空腹血糖受损→糖尿病等4组观察对象5年，结果表明，从1组到4组FSH、LH浓度逐步降低(P<0.001)。logistic回归分析显示，标准化FSH浓度每下降1标准差则空腹血糖受损危险增加3倍、胰岛素抵抗(稳态模型评估，胰岛素抵抗指数>2.0)和糖尿病危险增加5倍，LH浓度降低者糖尿病危险性增加2倍。LH/FSH比值降低与空腹血糖受损关系密切[34]。

与女性不同，不同年龄男性FSH和LH水平变化与体质量指数增高、肥胖、糖尿病及代谢综合征无明显相关[3,35]。临床研究分别比对中年男性冠心病患者伴或无糖尿病[36]，高血压/血糖正常、合并糖尿病前期、合并2型糖尿病中年男性患者(50～65岁)[37]血清LH、FSH浓度，结果均无显著差异。上述研究结果不同的确切原因未明。

5 结 语

垂体促性腺激素除对生殖系统功能有重要影响外，参与多种重要的机体老化相关疾病的发展，特别是ASCVD、脂肪和骨代谢异常。随着年龄增加，中枢神经功能减退，FSH和LH合成、分泌发生变化，可能是这些疾病防治的重要环节和靶点。促性腺激素变化与ASCVD关系复杂，存在心血管、代谢保护或促进异常发生双重作用及性别差异。对此目前尚无明确的认识，可能与促性腺激素合成、释放受下丘脑、卵巢、垂体细胞自分泌/旁分泌复杂调节因素影响有关[1,2,7]，因此阐明中枢神经系统功能变化与老化相关疾病的关系具有重要意义。