磺脲类降糖药与抗菌药物潜在不良药物相互作用的处方分析*

程军，汪龙，张冠军，朱玲娜

(安徽省蚌埠市第三人民医院药学部，蚌埠 233000)

磺脲类降糖药是治疗2型糖尿病的主要药物之一，品种有格列本脲、格列喹酮、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲等。2型糖尿病患者通常合并多种疾病，需要联合用药，有临床意义的药物相互作用已成为临床研究热点[1]。与磺脲类降糖药存在相互作用的药物主要有抗菌药物、调脂类药物及干扰止血的药物(华法林、阿司匹林、氯吡格雷等)等[2-4]，笔者未见深入研究磺脲类降糖药物与抗菌药物潜在不良药物相互作用(potential adverse drug interactions，pADIs)及危险严重性分级的相关报道，也未见文献系统分析磺脲类降糖药与抗菌药物发生相互作用而致不良反应的个案报道。故本研究调查分析某三级甲等综合性医院磺脲类降糖药联合抗菌药物的处方，找出处方中的pADIs，对危险严重性进行分级，并检索国内外数据库，收集并复习磺脲类降糖药物联合抗菌药物相互作用致不良反应的个案报道，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1磺脲类降糖药联合抗菌药物pADIs处方调查 利用合理用药软件系统调取某院2018年1月1日—2020年12月31日磺脲类降糖药联合抗菌药物所有门诊处方(处方用药≥2种，其中1种为磺脲类降糖药物)。利用Excel 2010软件，记录联合用药处方中患者人口学资料、住院科室和诊断等相关信息。参考Medscape药物相互作用数据库并结合药品说明书及用药助手APP，统计pADIs的处方数和相关药物，并对危险严重性进行分级[5]：禁忌，相互作用可以威胁患者生命，联合使用是禁忌；严重，相互作用可能威胁患者生命，和(或)需要一个替代药物，如果必须联用，需要干预减少或预防严重的不良反应；中度，相互作用可能会引起患者病情加重，需要严密监测；轻度，相互作用临床效应有限，不需要替代药物。利用医院电子处方和电子病历系统，检索pADIs处方中的患者姓名，追踪调查在联合用药期间是否发生低血糖等不良反应而就诊医院。

1.2磺脲类降糖药联合抗菌药物相互作用致不良反应个案报道文献复习 基于Lexicomp、Medscape及用药助手APP中的药物相互作用数据库并结合药物说明书，查询与第2代和第3代磺脲类降糖药发生pADIs的药物为克拉霉素，喹诺酮类药物(主要有诺氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、培氟沙星、托氟沙星、司氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星和安妥沙星)，磺胺类药物(主要有磺胺二甲嘧啶、磺胺多辛、磺胺异唑、磺胺嘧啶、磺胺甲唑、磺胺甲氧嘧啶、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺甲唑/甲氧苄啶)以及唑类抗真菌药物(主要有咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑)。

以第2代和第3代磺脲类具体降糖药物和有pADIs具体抗菌药物的中文或英文作为检索词，检索中国知网(CNKI)、维普数据库、万方数据库及PubMed数据库中磺脲类降糖药物联合抗菌药物致不良反应的的个案报道。检索时间截至2020年12月31日。由 2 位研究者独立进行文献筛选和资料提取，遇到分歧讨论解决。利用Excel 2010软件记录患者性别、年龄、磺脲类及抗菌药物名称、抗菌药物用药时间、不良反应临床表现、治疗及转归等信息。

2 结果

2.1该院磺脲类降糖药联合抗菌药物pADIs处方统计 2018—2020年磺脲类降糖药联合抗菌药物155张，其中，格列吡嗪129张，格列美脲26张。联合的抗菌药物中，以头孢菌素类和大环内酯类抗菌药物为主，分别有79张和41张。磺脲类降糖药联合抗菌药物处方具体见表1。

表1 磺脲类降糖药联合抗菌药物处方情况统计 Tab.1 Statistics on prescriptions of sulfonylurea hypoglycemic agents combined with antibacterial drugs

pADIs处方26张 (左氧氟沙星19张，克拉霉素5张，莫西沙星2张)。男性7张，女性19张，患者年龄在43～89岁。合并用药的抗菌药物用于尿路感染13张，慢性支气管炎急性发作3张，上呼吸道感染1张，支气管炎1张，诊断缺乏感染性疾病处方8张。pADIs处方处方科室分布结果见表2。存在pADIs患者中，未发现因发生低血糖而就诊医院。

表2 磺脲类降糖药与联合抗菌药物存在pADIs的处方情况统计 Tab.2 Statistics of prescriptions in which sulfonylurea hypoglycemic agents and antibacterial drugs have pADIs

2.2该院磺脲类降糖药联合抗菌药pADIs严重性分级 依据Micromedex药物相互作用数据库及药品说明书和用药助手APP，该院磺脲类降糖药(格列吡嗪和格列美脲)与左氧氟沙星、莫西沙星和克拉霉素联合使用，存在发生低血糖的风险，其pADIs危险严重性分级为“严重”。具体见表3。

表3 磺脲类降糖药与抗菌药pADIs严重性分级 Tab.3 Severity grading of pADIs between sulfonylurea hypoglycemic agents and antibacterial drugs

2.3磺脲类降糖药与抗菌药物相互作用药致不良反应个案报道文献复习 检索数据库发现，磺脲类降糖药联合抗菌药物相互作用致不良反应个案报道28篇[6-33]，英文文献22篇，中文文献7篇；共 34例患者，其中男21例，女13例；年龄50～94岁，平均年龄71岁。涉及磺脲类降糖药有格列本脲、格列喹酮、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪；联合使用抗菌药物有加替沙星(11例)、左氧氟沙星(9例)、克拉霉素(5例)、环丙沙星(3例)、莫西沙星(2例)、磺胺甲唑/甲氧苄啶(2例)、氟康唑和伏立康唑(1例)及伏立康唑(1例)，不良反应均为低血糖。联合抗菌药物第1天内发生低血糖12例，第2天内发生低血糖10例，第3天内发生低血糖5例，第5天内发生低血糖4例，第7天内发生低血糖3例。发生低血糖后，停用降糖药及抗菌药物，并给予高糖等对症治疗，33例患者血糖恢复正常，1例患者死亡[21]。磺脲类降糖药及抗菌药物具体药物见表4。

表4 磺脲类降糖药联合抗菌药物不良反应个案统计 Tab.4 Statistics of case reports on sulfonylureas hypoglycemic agents combined with antibacterial drugs

3 讨论

该院与磺脲类降糖药物存在pADI的抗菌药物主要有喹诺酮类药物和克拉霉素；对磺脲类降糖药物联合抗菌药物致不良反应个案报道的文献复习结果也提示，涉及的抗菌药物主要是喹诺酮类药物和克拉霉素。虽然，喹诺酮类药物和克拉霉素等抗菌药物单独使用也会引起低血糖[34-35]，但与磺脲类降糖药物联合使用增加了发生低血糖的风险[35-36]，需引起重视。

3.1磺脲类降糖药物与喹诺酮类药物 该院26张磺脲类降糖药物与抗菌药物pADIs处方中，以喹诺酮类药物为主(21张，80.8%)。35例磺脲类降糖药与抗菌药物物相互作用致不良反应个案报道文献中，联合喹诺酮药物25例(71.4%)，可见，磺脲类降糖药与喹诺酮类药物联合使用诱发低血糖比较常见。不同品种的喹诺酮类药物联合磺脲类降糖药发生低血糖的风险可能有差异。加替沙星的风险较高，磺脲类降糖药联合喹诺酮药物致低血糖个案报道26例中，加替沙星报道最多(11例，42.3%)。2006年，加替沙星片剂和注射液因频发严重或致死性低血糖而在美国和加拿大撤市[37]，2007年，国内要求在其说明书中加入“糖尿病患者禁用”的警示语[37]。莫西沙星或环丙沙星联合使用磺脲类降糖药发生低血糖的风险可能高于左氧氟沙星[35-36]。磺脲类降糖药与喹诺酮类抗菌药物联合使用诱发低血糖的机制，可能与氟喹诺酮类药物增强磺酰脲的药效学作用有关。研究已经证实[38]，氟喹诺酮类药物可抑制胰腺B细胞中的ATP依赖性K+通道，引起早期去极化，使胰岛素释放增加。

3.2磺脲类降糖药与克拉霉素 磺脲类降糖药联合克拉霉素也可增加发生低血糖的风险。一项克拉霉素与格列本脲联合使用的药动学研究结果表明，格列本脲的峰值浓度增加到1.25倍，药物浓度-时间曲线下面积增加1.35倍[39]；另外，二项大样本回顾性临床调查研究结果也表明[35，40]，磺脲类降糖药联合克拉霉素发生低血糖的风险，明显高于联合使用无药物相互作用抗菌药物。磺脲类降糖药与克拉霉素发生pADIs机制，主要可能与克拉霉素为P-糖蛋白强抑制剂有关。克拉霉素可减少磺酰脲类药物的肠壁细胞外排，增加磺酰脲类药物的血药浓度，从而诱发低血糖[39，41]；也有学者[11]认为可能也与克拉霉素影响磺酰脲类药物分布有关，克拉霉素人血浆蛋白平均结合率约为70%，而磺脲类药物蛋白结合率高，约为90%，磺脲类降糖药可能被置换出来而导致低血糖。

3.3磺脲类降糖药与其他抗菌药物 磺脲类降糖药主要通过细胞色素P450同工酶2C9(CYP2C9)代谢，少数抗菌药物如磺胺甲唑/甲氧苄啶等磺胺类药物以及唑类抗真菌药物是CYP2C9代谢酶抑制剂，与磺脲类降糖药联合使用可增加低血糖发生风险[4]；本文也收集到3例磺脲类降糖药联合磺胺甲唑/甲氧苄啶、伏立康唑和氟康唑发生低血糖的报道[9，18-19]，需引起临床医师及药师关注和重视。

3.4磺脲类降糖药与抗菌药物相互作用药致不良反应临床特点及防治 该院磺脲类降糖药与抗菌药物存在pADIs处方中，≥65岁的老年患者11张(42.3%)。34例磺脲类降糖药与抗菌药物物相互作用致不良反应个案报道文献中，≥65岁的老年患者26例(76.5%)，肾功能损伤6例[6-7，11，21-23]，发生低血糖时抗菌药物开始使用暴露时间在5 d内有31例(91.2%)。相关研究表明[37]，磺脲类降糖药联合抗菌药物时，老年患者更容易诱发低血糖，且发生低血糖的时间主要集中在抗菌药物暴露早期阶段(1～5 d内)，提示磺脲类降糖药联合存在pADIs的抗菌药物时，在应用抗菌药物早期，需要加强用药观察，尤其肾功能损伤老年患者。磺脲类降糖药与抗菌药物相互作用可发生致死性低血糖，建议一旦发生低血糖症状，及时停用磺脲类降糖药和抗菌药物，并给予静脉注射高糖等对症治疗，待血糖恢复正常后，可再次启动磺脲类降糖药治疗，但避免再次使用存在pADIs的抗菌药物。

综上所述，该院磺脲类降糖药联合使用左氧氟沙星、莫西沙星或克拉霉素存在pADIs，虽然处方数量不多，有发生低血糖的风险，且危险严重性程度分级为“严重”，建议临床医师对于正在使用磺脲类降糖药的2型糖尿病患者，在开具抗菌药物时，尽量选择无药物相互作用的抗菌药物，如青霉素类和头孢菌素类等；如需要联合使用喹诺酮类药物、克拉霉素及磺胺类药物等，在开始使用抗菌药物的5 d内，告知低血糖的风险，尤其是高龄患者，加强自我血糖监测和处理，一旦发生低血糖，及时就诊。审方药师也要主动学习药物相互作用知识，提高审方能力，一旦发现无感染性疾病而开具抗菌药物以及pADIs处方，及时与医师进行沟通，针对性地对内分泌科和全科医学科等临床科室加强抗菌药物及药物相互作用知识培训，提高医师安全用药意识。