基于eTrial系统的Ⅰ期/生物等效性药物临床试验信息化管理平台建设*

陈倩，任秀华，王开富，罗攀，刘东，杜艾桦

(华中科技大学同济医学院附属同济医院1.药学部Ⅰ期临床试验研究室；2.科研处，武汉 430030)

相比国外药物临床试验信息化的程度，国内虽有进步，但还存在很大差距[1]。传统的纸质和手工管理模式可能导致临床试验数据缺失，信息填写不规范，临床试验检查/化验等数据不能溯源，核查和质量控制滞后，试验周期长，管理不规范等问题[2-4]，降低了临床试验多中心合作的效率，增加了中心化监察的实施难度。因此，推进临床试验信息化建设势在必行，新版《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinical Practice，GCP)也强调“临床试验机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时，研究者应当首选使用”[5]，并强调在临床试验中需进行信息化风险管理。目前国内外已有软件公司陆续推出了临床试验信息化管理的软件[5-7]，也有临床研究机构自行开发的管理系统[8]。其中有针对某一环节的信息化，如临床试验中药品流转的信息化[9]、生物样本的流程化管理[10]，也有针对全流程的信息化。我院根据Ⅰ期临床试验中心实际情况和需求，在引进Ⅰ期临床eTrial信息化系统基础上对其进行功能改造，并结合医院信息管理系统(hospital information system，HIS) 和实验室信息管理系统(lab information system，LIS)，打造Ⅰ期临床研究的全流程信息化管理平台，以期助力临床试验规范、安全、高效地进行。

1 信息化平台在Ⅰ期/生物等效性(bioequivalence，BE)试验各环节的应用及特点

信息化平台主要由管理系统和输入系统两部分组成。管理系统包括配置、运行等，直接通过 IE 浏览器来实现，输入系统可由web端实现，也可由移动端(personal digital assistant，PDA)实现，操作者通过运行系统，扫码或手动输入进行实时数据录入。在系统管理员账号下新建各类用户身份，包括系统管理员、主要研究者和研究者、样品管理员、质量控制人员(quality assurance，QA)、临床协调员(clinical research coordinator，CRC)和临床监查员(clinical research associate，CRA) 等，实现权限管理。以下将从试验的各个环节分析eTrial系统对于试验的管理方式和方法。

1.1试验配置 试验配置包括中心配置、项目配置和试验方案配置。试验中心配置通用于该中心的所有项目，包括流程配置和表单配置。此部分配置需要结合GCP的要求和本中心的标准操作规程等实际情况来进行。

项目配置针对每个项目进行个性化操作，配置内容包含：试验流程、试验分组、原始病历、病程模板、方案参数、方案计划、样本分类、样本处理流程。

试验方案配置：在每个项目进行之前，需根据项目方案和病例报告表进行eTrial的方案配置。方案配置对于项目实施至关重要，尤其涉及到表单之间的关联和触发等。研究人员配置完成后，应由QC/QA全面审核。对于比较复杂的方案，也可以在方案配置结束后导入一个新建的模拟项目，进行模拟演练，以发现配置中可能出现的问题。

1.2试验流程

1.2.1信息化管理试验流程 使用信息化平台对Ⅰ期/BE进行全流程管理，主要从受试者管理、药品管理和样本管理三条路径来实现(图1)，每条路径形成一个完整的流程链，通过信息化对流程中的逻辑进行管理，不同路径之间的衔接处也由信息化完成，例如入住登记后，自动根据预先设置的方案生成项目时间表；给药时间采集后，自动根据采样方案生成样本采集时间表。

图1 信息化管理临床试验的流程 Fig.1 Procedures of information management on clinical trials

1.2.2特点及优势分析 在整个试验操作中，电子系统对于Ⅰ期/BE临床试验的特点及优势在于：

①当给药完成之后，系统根据实际发生的给药时间自动计算出所有后续操作的计划时间，这对于那些时间密集且时间窗窄、需要记录到秒的操作来说，显得尤其方便和有意义，相比于纸质电子系统能快速准确地给出计划时间，使得记录的时间也更精准。

②时间记录都可通过手持设备进行记录，相比纸质记录更加高效和方便，尤其适用于频繁的操作，如给药、样本采集和处理等 。

③对于受试者人数较多的项目或者复杂项目电子系统优势尤为明显。例如高变异药物的BE，受试者例数多，各项记录操作繁多，操作的标准化程度高，尤其适合采用电子化系统提前对各环节进行标准化配置，以便管理后续所有操作。

④质量控制工作更加及时、准确。在数据质量控制方面，实时监控原始病历表内填写的数据是否合理有效，并采用提示告知数据的正常值范围和超窗，提交质量控制报告；在流程质量控制方面，针对试验各个阶段进行任务流程质量控制，确保每个阶段都已经实施并审核；在数据质疑方面，针对所有数据项，可新建质疑项，提示并促使项目相关人员对质疑进行解答、跟踪、确认及关闭，可以导出质量控制记录。

⑤信息化平台可实现实时远程监察，授权的申办方监察员和CRA等可通过web端对项目进行实时远程监查，查阅已经脱敏的受试者数据，监查和数据采集可以同步进行，极大提高监察的效率和实时性。

1.3数据管理 信息化平台的数据管理功能可最大程度的降低传统纸质记录操作中数据的转录错误和转录所耗时间。其基本流程和管理模式见图2。

图2 信息化平台数据管理 Fig.2 Data management of information platform

2 信息化平台在Ⅰ期临床试验中的应用及体会

针对建立的信息化平台对研究者进行技术培训，创建多个不同类型的Ⅰ期/BE模拟项目进行演练，将信息化平台应用于多个预试验项目并通过验证后，创建了适用于本中心的信息化操作的标准操作规程。在使用过程中明显体会到：与纸质化相比，电子化系统管理具有工作效率高、试验周期短、质量控制及时、数据可溯源以及差错率减少等优点，但也同时发现一些不足。在实践中对系统功能及相应的管理流程进一步完善和优化后应用于正式试验。截至2021年10月，已筛选受试者1000余例，入组受试者数百例，完成了从筛选、入组、样本采集和样本处理、数据整理、质量控制的全流程信息化操作。

3 信息化风险管理及标准操作规程 (Standard Operation Procedure，SOP)建立

2020版GCP强调在临床试验中需进行信息化风险管理，针对电子数据管理系统建立完整的标准操作规程，保障临床试验质量。我中心通过预试验运行情况和结果进行了产品验证(IQ，OQ和PQ，即3Q认证)；针对该平台建立了一整套高效便捷、更加适合临床试验需求的SOP，主要有以下部分：①系统操作SOP，包含受试者筛选，受试者身高、体质量测量，生命体征测量，受试者饮水饮食管理，药物滥用筛查，酒精筛查，药动学采样，样本接收、离心、分装储存和转运，质量控制；②系统建立安装、验证和功能测试；③数据收集、处理、储存；④数据备份、系统安全和风险管理；⑤ 使用者权限、职责和培训。

4 讨论

建立信息化平台，针对Ⅰ期/BE临床试验项目全程信息化管理，涵盖项目受试者登记、筛选、入住、试验、出院等各个阶段。通过目前使用情况看，相比较传统的手工和纸质操作，电子化系统对提高工作效率、缩短试验研究周期、减少错误发生率有一定促进作用，且满足了数据质量的ALCOA+原则(attributable，legible，contemporaneous，original and accurate)，具体如下：①可归因性方面，所有采集的数据及其发生的变化都有清晰的痕迹记录，且痕迹禁止人为修改，痕迹记录包括操作类型(新增、修改、删除等)、操作时间、操作人、原因、新值和旧值；②易读性方面 ：电子化系统对数据的录入为标准化配置，尽量在方案配置时采用选项式记录，有效避免纸质记录中可能出现的笔迹不清晰或可能产生误解的语句；③同时性方面：电子数据采集发生在操作同时，除记录数值外，还同时自动记录输入日期和时间，并且需要采集人和操作人签名，避免了可能发生的数据补录情况，避免了延滞数据的输入可能造成数据记忆的偏差和错误。④原始性方面：任何修改等变更行为都会产生痕迹，纸质记录中强调更正需保留原来的记录清晰可见，并注明日期、姓名和原因，但不能避免修改人任意注明日期而破坏数据原始性的问题，而电子数据的修改自动生成修改日期，无法人为操作。⑤ 准确性方面，临床试验数据纸质记录中常见问题包括逻辑错误、漏掉某些操作或操作及同一个数值被多次记录并出现不一致的情况；而电子化管理采用的是前面操作触发后续操作，逐步设置了逻辑联系；web界面上的日历视图，在给药后即自动为后续每天生成所有操作的提示，最大程度避免了遗漏操作。

信息化管理平台虽然体现了上述诸多优势，但笔者认为仍有以下环节尚需完善，其一，当操作者需对电子病历各表单中数据进行修改操作，系统应强制要求操作者进行修改原因的备注说明，以避免操作者仅修改不备注而使得后续的质量控制或稽查工作无因可循无据可查；这也是新版GCP的要求：源数据的修改应当留痕，并记录修改的理由。其二，系统可在报警后增设警示系统，在各个环节，当操作人员操作不当系统报警后，出现警示，提示操作者错误原因及是否继续下一步操作，便于研究者自我核对，从而减少犯错率，提高研究质量；其三，对于一些有特殊配置需求的项目，在结合实际情况进行改进时需要演练修改完善，以防止正式试验使用时出现问题再修改配置。本文尚存不足之处在于没有针对信息化开展前后工作效率提高和错误率减少等方面给出具体数据予以说明。

临床试验信息化是解决临床试验数据溯源难题的有效手段，对于提升我国临床试验管理水平，提高项目研究质量具有十分重要意义，尽管目前信息化管理系统软件尚有不足，有待进一步改进，但是，随着科学技术的不断发展以及云数据时代的来临，必将极大推动我院Ⅰ期临床试验逐步向无纸化及高效化发展。