安罗替尼联合多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效及对远期生存和不良反应的影响

王伟，李鹏飞，马鹏飞，张军朝

延安市人民医院心胸肿瘤外科，陕西 延安 716000

肺癌起源于支气管黏膜上皮，作为全球肿瘤死亡的主要原因，其中85%为非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）[1]。目前临床多采用含铂类和紫杉类药物化疗联合治疗NSCLC，但研究结果显示其有效率不理想，仅为19%，中位生存时间为9～10个月[2]。其次为以多西他赛为主的二线化疗方案，但患者的远期生存情况仍难以令人满意。安罗替尼由中国自主研发，属于新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在抗肿瘤血管生成中广泛应用[3]。已有相关研究报道，安罗替尼用于NSCLC、食管癌等多种恶性肿瘤中均可体现良好的疗效[4-8]。但安罗替尼联合多西他赛治疗晚期NSCLC的疗效如何，尚未明确。本研究旨在探讨安罗替尼联合多西他赛治疗晚期NSCLC的近、远期疗效，观察治疗安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年6月至2019年6月延安市人民医院收治的晚期NSCLC患者的病历资料。纳入标准：①经术后病理检查及术前影像学检查确诊为晚期NSCLC[9]；②入院后行肺癌根治术治疗，既往未接受过化疗；③除肿瘤原发疾病外，无其他明显威胁生存的疾病。排除标准：①合并第二原发恶性肿瘤，生存期较短；②因精神障碍无法配合治疗；③因严重不良反应未能完成化疗。根据纳入、排除标准，共纳入94例晚期NSCLC患者，按化疗方案不同分为对照组（46例）及观察组（48例）。两组患者各临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

对照组患者采用单一多西他赛静脉滴注治疗，75 mg/m2，每天1次，3周为1个周期。观察组患者采用安罗替尼+多西他赛治疗，多西他赛75 mg/m2静脉滴注，每天1次，21天为1个周期；同时口服安罗替尼，每天1次，连续2周后，停药1周，21天为1个周期；安罗替尼初始用药剂量为12 mg，每天1次，患者不耐受则可以将剂量调整为8～10 mg/d。两组患者均进行4个周期的治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效 治疗4个周期后，采用实体瘤疗效评价标准1.1版（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST1.1）[10]评估治疗效果。可分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.3.2 远期生存 以电话随访或门诊复查的方式对所有病例随访2年，随访截止时间为2021年6月。总生存时间（overall survival，OS）即患者开始治疗到最后一次随访或患者死亡的时间。

1.3.3 不良反应 观察两组患者治疗不良反应发生情况，并计算总发生率。不良反应包括肝肾功能异常、贫血、蛋白尿、恶心呕吐、发热。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分-析，服从正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

观察组患者总有效率为54.17%（26/48），高于对照组的28.26%（13/46），差异有统计学意义（χ2=4.766，P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者的近期疗效[n（%）]

2.2 远期疗效的比较

观察组患者2年死亡率为60.42%（29/48），低于对照组的80.43%（37/46），差异有统计学意义（P＜0.05）。（图1）

图1 对照组（n=46）与观察组（n=48）患者的生存曲线

2.3 不良反应发生情况的比较

观察组患者不良反应总发生率为62.50%（30/48），与对照组的56.52%（26/46）比较，差异无统计学意义（χ2=0.349，P＞0.05）。（表3）

表3 两组患者不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

NSCLC在早期无典型症状，随着时间的推移，肿瘤进一步发展，会引起咳嗽、咳痰、胸闷、咯血、体重减轻等症状。因肿瘤增长速度快，晚期NSCLC易发生远处转移，严重危害人类生命健康。多西他赛可与微管特异性结合，能稳定微管双聚体装配，阻碍微管网状结构重组，抑制肿瘤细胞分裂[11]。研究显示，二线单药化疗并不能显著改善晚期NSCLC患者生存情况[12]。寻求有效控制肿瘤进展的治疗方案，对延长患者生存期有重要意义。

有文献报道，肿瘤细胞的分化、增殖等过程与酪氨酸激酶的信号通路息息相关，可以推测对肿瘤的酪氨酸激酶信号通路采取措施，如干扰、阻断等，可发挥良好的抗肿瘤作用[13]。近年来的研究中，将小分子酪氨酸激酶抑制剂作为抗肿瘤靶向药物的临床研究重点。本研究对晚期NSCLC患者在采用多西他赛治疗的基础上，予以新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂——安罗替尼治疗，取得良好的治疗效果。本研究结果显示，观察组患者总有效率高于对照组，与既往文献所得结果基本相符[14]。可见安罗替尼+多西他赛能有效抑制肿瘤细胞生长，提高疗效。安罗替尼能抑制血管内皮生长因子受体水平，拮抗肿瘤生长，阻碍患者病情进展。

本研究中，观察组患者2年死亡率低于对照组，表明安罗替尼+多西他赛对延长晚期NSCLC患者生存期、改善预后发挥了关键作用。观察两组治疗后不良反应发生情况，两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义。可见联合安罗替尼治疗，并未明显提高不良反应发生率，足以证实安罗替尼在临床应用中具有较高的安全性，此结论与以往研究所得结论一致[15]。

综上所述，安罗替尼+多西他赛治疗晚期NSCLC的近、远期疗效理想，不良反应可耐受，是一种有效、安全的治疗方案，后续将进一步分析安罗替尼对肿瘤标志物水平的影响，进一步证实该方案的有效性及可行性。