熄风定颤汤联合多巴丝肼治疗肝肾阴虚型帕金森病的临床疗效及对脑神经递质的影响

毛 媛 王 丹 邢晓娟 周 苗

(甘肃省庆阳市人民医院神经内科，甘肃 庆阳 745000)

帕金森病是中老年人常见的中枢神经系统慢性退行性疾病，临床主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势反射障碍等[1]。多巴丝肼是治疗帕金森病的“金药物”，但不能完全阻断疾病进展，且长期服用伴有“剂末现象”“开关现象”[2]。帕金森病属中医学“颤证”等范畴，总属本虚标实之证，本为肝肾亏虚,气血不足，标为风、火、痰、瘀，滋补肝肾、熄风止痉为治疗原则[3-4]。相关研究表明，帕金森病患者脑内多种神经递质代谢紊乱，调节脑内神经递质水平是治疗帕金森病的关键[5]。本研究采用熄风定颤汤联合多巴丝肼治疗肝肾阴虚型帕金森病43例，并与多巴丝肼治疗42例对照，观察对脑神经递质的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年7月至2020年6月甘肃省庆阳市人民医院神经内科门诊肝肾阴虚型帕金森病患者85例，男56例，女29例；年龄56～72岁，病程1～5年；帕金森病Hoehn -Yahr分级[6]：Ⅰ级17例，Ⅱ级39例，Ⅲ级29例。按照随机数字表法分为治疗组43例、对照组42例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较 例(%)

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断符合《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》[7]中的诊断标准。中医辨证依据《中医老年颤证诊断和疗效评定标准(试行)》[8]肝肾阴虚型的辨证标准，主症：震颤，肢体拘痉，运动迟缓；次症：头晕，失眠多梦，腰膝痠软，口咽干燥，大便艰涩；舌脉：舌质淡红少津，少苔或剥苔，脉细数或细弦。符合3项主症，或2项主症加1项次症，结合舌脉即可确诊。

1.2.2 纳入标准 符合帕金森病西医诊断及中医肝肾阴虚型辨证标准；Hoehn-Yahr分级Ⅰ～Ⅲ级；年龄56～72岁；治疗前1个月未服用多巴胺受体激动剂，或停药1周后接受洗脱治疗者；告知研究事项后，患者或家属均签署知情同意书；本研究通过医院医学伦理委员会批准[医研伦审(2018)第112号]。

1.2.3 排除标准 帕金森综合征或帕金森叠加综合征者；合并痴呆或精神疾病者；合并心、肺、肝、肾等严重脏器功能障碍者；对本研究药物过敏者。

1.2.4 剔除脱落标准 依从性差，中途退出者；治疗过程中发生严重不良反应，中断试验者；病例资料缺失，影响疗效评估者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予多巴丝肼片(上海罗氏制药有限公司，国药准字H10930198，规格0.25 g/片)口服，初始剂量为1/4片，每日3次，然后根据患者病情增加至1/2片，每日3次。连续服用3个月[9]。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加熄风定颤汤。药物组成：熟地黄30 g，天麻、酸枣仁各20 g，白芍、川芎、钩藤各15 g，杜仲、山茱萸、枸杞子、当归各12 g，僵蚕10 g，甘草6 g。日1剂，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次温服。连续服用3个月。

1.4 观察指标及方法 比较2组治疗前后中医证候评分、帕金森病综合评估量表(UPDRS)[10]评分及脑神经递质变化。①中医证候评分。震颤、肢体拘痉、运动迟缓3项主症采用0、2、4、6分评分，头晕、失眠多梦、腰膝痠软、口咽干燥、大便艰涩5项次症采用0、1、2、3评分。总分0～33分，分值越高，症状越严重[8]。②UPDRS。包括精神行为和情绪(4个条目)、运动功能(14个条目)和日常活动(13个条目)3个维度共31个条目，每个条目赋值0～4分，最高分为124分，分值越高，相关功能越差。量表Cronbach's α=0.884，本次重测Cronbach's α=0.865。③脑神经递质。采用北京同仁光电技术公司ML2001型脑电超慢涨落分析仪检测，包括S1谱系γ-氨基丁酸(GABA)、S4谱系5-羟色胺(5-HT)、S7谱系去甲肾上腺素(NE)、S11谱系多巴胺(DA)。

1.5 临床疗效和中医证候疗效标准 参照《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》[7]、《中医老年颤证诊断和疗效评定标准(试行)》[8]，分别以UPDRS减分率、中医证候减分率判定。痊愈：减分率≥95%；显效：95%>减分率≥70%；有效：70%>减分率≥30%；无效：减分率<30%。减分率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。为保证UPDRS、中医证候评分评估的公平性，邀请3名未参加本研究的医师(副主任医师)进行评估，取3名医师评估的均值为最终评估结果。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组43例，痊愈0例，显效9例，有效28例，无效6例，有效率86.05%；对照组42例，痊愈0例，显效5例，有效23例，无效14例，有效率66.67%。2组临床有效率比较差异有统计学意义(χ2=4.435，P<0.05)，治疗组临床疗效优于对照组。

2.2 2组中医证候疗效比较 治疗组43例，痊愈0例，显效11例，有效27例，无效5例，有效率88.37%；对照组42例，痊愈0例，显效5例，有效24例，无效13例，有效率69.05%。2组中医证候有效率比较差异有统计学意义(χ2=4.753，P<0.05)，治疗组中医证候疗效优于对照组。

2.3 2组治疗前后中医证候评分比较 治疗后，2组中医证候各项评分及总分均低于本组治疗前，且治疗组震颤、肢体拘痉、运动迟缓、失眠多梦、腰膝痠软评分及总分均低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

2.4 2组治疗前后UPDRS评分比较 治疗后，2组UPDRS精神行为和情绪、日常活动、运动功能评分及总分均低于本组治疗前，且治疗组均低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.5 2组治疗前后脑神经递质比较 治疗后，2组GABA均低于本组治疗前，5-HT、NE、DA均高于本组治疗前，且治疗组GABA低于对照组，5-HT、NE、DA均高于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 2组治疗前后UPDRS评分比较 分，

表4 2组治疗前后脑神经递质比较

3 讨论

帕金森病与心脑血管疾病、肿瘤并称威胁中老年人健康的“三大杀手”，全球近1000万帕金森病患者中，我国有超过300万[11]。目前西医尚缺乏特效治疗药物，临床多以对症治疗、恢复性治疗为主，常选择多巴胺受体激动剂、抗胆碱药，以补偿脑内缺失的DA，抑制乙酰胆碱水平，促进脑内神经递质平衡，进而发挥治疗作用。多巴丝肼是由左旋多巴与苄丝肼组成的复方制剂，可通过血脑屏障进入脑内被神经元摄取后转变为DA，补偿大脑中DA的不足，但进入血脑屏障有明显的量效关系，左旋多巴因脱羧反应绝大多数难以到达基底神经节[12]，长期应用有“疗效递减”现象，增加剂量又会诱发“剂末现象”“开关现象”及恶心、呕吐等不良反应[13]。

帕金森病属中医学“震颤”“颤振”“振掉”等范畴。《证治准绳》之“颤，摇也。振，动也”，《赤水玄珠》之“颤振者……手足摇动，如抖擞之状”，《千金要方》之“积年八风五痉，举身蝉曳，不得转侧，行步跛蹙，不能收摄”等描述，均与帕金森病症状相似。《素问·至真要大论》有云“诸风掉眩，皆属于肝”。《医学纲目》云：“风颤者，以风入于肝脏经络，上气不守正位，故使头招面摇，手足颤掉也。”《赤水玄珠》论“颤振者，非寒噤鼓慄，乃木火上盛，肾阴不充，下虚上实”。《医宗己任编》载“气血俱虚，不能荣养筋骨，故为之振摇，而不能主持也”。《张氏医通》曰“栗则阳气不复，故为颤。骨者髓之府，不能久立，行则振掉，骨将惫矣”。纵观历代医家观点，帕金森病属本虚标实之证，肝肾亏虚为本，风、火、痰、瘀为标。肝藏血主筋，肾藏精主骨，年老体衰，肝肾渐亏，肝肾精血亏虚，阴液不足，水不涵木，肝风内动而引起震颤；肝阴亏虚，筋脉失养，则肢体拘挛颤动[14]。治宜滋补肝肾，熄风止痉。熄风定颤汤方中熟地黄性温味甘，能滋阴养血，补肝益肾，生精填髓；山茱萸性温味酸涩，能补益肝肾；枸杞子性平味甘，能滋补肝肾，益精明目；杜仲补肝肾，强筋骨，四者共为君药，滋补肝肾，补血益精。当归补血活血；白芍养血敛阴，柔肝平肝；天麻熄风止痉，平抑肝阳；钩藤熄风定惊，清热平肝，四者共为臣药，养血柔筋，熄风止痉，也可助君药滋补肝肾，填精益髓。酸枣仁养血安神，清热除烦；僵蚕熄风止痉，泻热化痰；川芎行气活血，祛风止痛，三者共为佐药，清热化痰，行气活血。甘草调和诸药，为使药。全方所选中药以性味温甘为主，阳中求阴，阴阳平衡，共奏滋肝养肾、填精益髓、熄风止痉之效。本研究结果显示，治疗后治疗组主症震颤、肢体拘痉、运动迟缓和次症失眠多梦、腰膝痠软评分以及总分均低于对照组(P<0.05)，UPDRS 3个维度评分及总分也均低于对照组(P<0.05)，临床疗效和中医证候疗效均优于对照组(P<0.05)。说明熄风定颤汤联合多巴丝肼能更好地改善肝肾阴虚型帕金森病患者临床症状，提高治疗效果。

目前，帕金森病的发病机制尚不明确，黑质-纹状体多巴胺能通路受损是帕金森病发病的主要病理生理基础， 脑内DA含量减少是帕金森病最显著的神经生化学特征，其减少程度与黑质致密区神经元脱落明显相关，同时也伴有其他神经递质的改变[15]。相关研究表明，帕金森病患者脑内GABA表达升高，5-HT、NE、DA表达异常降低[16]。GABA属于抑制性神经递质，参与视空间及执行功能，并与抑郁情绪的产生密切相关。5-HT、NE为兴奋性单胺类神经递质，其中5-HT参与运动和自主神经功能的调节，其水平降低可增加帕金森病患者抑郁症状的发生，并可抑制DA的合成，有报道证实帕金森病患者5-HT能神经元丢失早于DA能神经元的退行性变[17]； NE能激活神经元的兴奋性，提高NE的表达有助于改善帕金森病的临床症状。现代药理研究表明，熟地黄水提物可通过调节GABA、谷氨酸(Glu)等途径，发挥抗焦虑的作用[18]；天麻的主要活性成分天麻素有调节神经递质、拮抗神经损伤、改善神经功能的作用[19]；川芎生物碱(川芎嗪、黑麦碱)能上调5-HT受体表达[20]。中药具有多成分、多靶点药理效应，也是其能够改善脑神经递质水平的主要原因[21-22]。本研究结果显示，治疗后治疗组GABA低于对照组(P<0.05)，5-HT、NE、DA均高于对照组(P<0.05)。

综上可见，熄风定颤汤联合多巴丝肼治疗肝肾阴虚型帕金森病可能通过调节脑内神经递质水平等途径，改善临床症状，提高治疗效果。需要指出的是，本研究治疗时间较短，缺乏对患者的长期随访研究，同时缺乏熄风定颤汤影响脑内神经递质机制的深入分析，需要后续研究中不断完善。