卵圆孔未闭伴偏头痛患者平均红细胞血红蛋白浓度与右向左分流的相关性分析

唐雅敬 刘海 张伟卫 白蓉 谢添华 张婉琪 苏刚△

郑州大学第一附属医院 1)心血管外科 2)神经内科 郑州 450052

偏头痛被列为世界上第七位致残性疾病[1]，且具有遗传倾向[2]，在普通人群中的发病率约为15%[3]。近年来，研究发现偏头痛患者中卵圆孔未闭合(patent foramen ovale,PFO)发生率明显高于健康人群，提示PFO与偏头痛的发生密切相关[4]。PFO相关右向左分流(right to left shunt,RLS)引起的短暂性低氧血症可能与PFO相关的偏头痛的发生有关，并可以通过PFO封堵术使偏头痛得到缓解[5]。平均红细胞血红蛋白浓度(mean corpuscular hemoglobin concentration, MCHC) ≤ 330 g/L被定义为红细胞相对色素减退。研究认为MCHC与短暂性低氧血症存在某种联系，而缺氧是偏头痛发作的重要诱因[6-7]。本研究通过病例对照分析，以探讨MCHC合并不同程度RLS的偏头痛患者体内是否存在缺氧和其严重程度的差异，以及与PFO相关偏头痛的发病机制。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性分析2019-09—2021-04连续就诊于我院确诊为PFO合并偏头痛的130例患者的临床资料。纳入标准：(1)根据《卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南》[8]中PFO的临床诊断标准，全部患者均行经胸超声心动图(transthroracic echocardiography，TTE)或经颅多普勒超声(transesophageal echocardiography，TCD)对RLS进行评估。(2)参照《中国偏头痛诊断治疗指南》[9]，所有患者偏头痛HIT-6评分>55。排除标准[8]：(1)存在偏头痛以外的神经系统疾病(脑血管疾病、其他类型头痛等)的患者。(2)存在明显的左向右分流或双向分流的患者。(3)超声心动图提示肺动脉高压的患者。(4)存在过敏史、寄生虫病史、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等慢性全身和肺部疾病的患者。(5)病历信息严重不全的患者。本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会审批通过，患者及其家属均签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1 c-TCD检查[10]使用配有1.6 Hz 换能器的深圳德力凯公司经颅多普勒超声检测仪。于检查前在患者左侧肘静脉留置静脉通路，通过三通管连接2支10 mL注射器，分别抽取8 ml生理盐水和1 mL空气，再抽取患者血液1 mL。在2支注射器间快速推注10～20次，制成充分混合的激活盐水。患者取平卧位时，监测有着清晰视野下颞窗一侧的大脑中动脉。第1次注射在静息状态下进行，快速推注激活盐水，监测10 s内大脑中动脉微气泡信号数量，随后进行Valsalva动作(VM)后再次推注激活盐水，监测微气泡数量并对其进行分级。

1.2.2 c-TTE检查 采用美国Philips公司PHILIPS-IE33型彩色多普勒超声诊断仪，取标准心尖四腔心切面，先行常规经胸超声心动图检测心脏结构、功能。患者取左侧卧位，注射激活盐水后，记录静息状态及Valsalva动作时右心房充分显影后3～5个心动周期内微泡数量并对其进行分级。一般至少重复操作2次，每次检测2 min。

1.2.3 TEE检查 采用美国Philips公司PHILIPS-IE33型彩色多普勒超声诊断仪。对c-TCD与c-TTE两项检查均为阳性的患者行TEE检查。诊断标准同TTE。测量PFO长度与宽度，并排除左心系统其他疾病。

1.2.4 RLS的分级标准[8]通过观察静息状态及Valsalva动作后颅脑循环出现的气泡进行分级。0级：没有微栓子信号，无RLS。Ⅰ级：1～20个微泡信号(单侧为1～10个)，为少量RLS。Ⅱ级：≥20个微泡信号(单侧为≥10个)，非帘状，为中量RLS。Ⅲ级：栓子信号呈帘状或淋浴型，为大量RLS。按左心房内出现的微泡数量进行c-TTE监测分级。0级：左心房内没有微泡，无RLS。Ⅰ级：左心房内1～10个微泡/帧，为少量RLS。Ⅱ级：左心房内11～30个微泡/帧，为中量RLS。Ⅲ级：左心房内可见>30个微泡/帧，或左心房腔浑浊，充满微泡，为大量RLS。

1.2.5 血细胞学检查 通过检测外周血细胞成分的计数、体积和百分比进行全血细胞计数：包括血红蛋白、血小板计数、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、嗜酸性粒细胞百分数、嗜酸性粒细胞绝对值、平均红细胞体积、平均血小板体积、血小板分布宽度、平均红细胞血红蛋白含量、MCHC。使用晨间禁食12 h后的静脉血样对全血细胞计数进行评估，全部血液标本均使用迈瑞 BC-5800全自动血液分析仪装置。

1.3观察指标(1)一般资料：年龄、性别、偏头痛病程、吸烟史、是否合并房间隔膨出瘤。(2)实验室检查：血红蛋白、血小板计数、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、嗜酸性粒细胞百分数、嗜酸性粒细胞绝对值、平均红细胞体积、平均血小板体积、血小板分布宽度、平均红细胞血红蛋白含量、MCHC。

1.4统计学分析应用SPSS 26.0和Prism 7.0软件进行统计分析。应用Shapiro-Wilk test进行数据的正态性检验，符合正态的数据进行单因素方差分析(one way-ANOVA)，不符合正态的数据进行非参数检验Kruskal-Wallis test。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1RLS分流情况130例偏头痛患者中，54例(41.5%)患者为少量RLS，76例(58.5%)患者为中大量RLS。

2.2分组患者一般资料根据RLS分流量为标准分为少量RLS组、中大量RLS组2组。2组患者的一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组患者一般资料比较

2.3组间MCHC比较中大量RLS组的MCHC水平显著低于少量RLS组，差异有统计学意义P<0.05)。其余血液学指标差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组平均血小板体积、中性粒细胞绝对值等全血细胞计数比较

3 讨论

偏头痛是临床常见的血管、神经性慢性疾病，患者主要表现为反复发作的单侧搏动性剧烈头痛[11]，常伴恶心、呕吐、畏光、畏声等，极大影响患者的工作、学习和生活，并造成巨大的精神压力和经济负担。有关偏头痛发病机制的研究近年来成为神经科学领域的热点，其中皮质扩散性抑制学说(cortical spreading depression，CSD)是目前较为公认和完善的发病机制之一[12]。但关于PFO并偏头痛患者的RLS程度是否会影响MCHC水平的相关研究国内外报道不多。

早期研究中发现，低氧高碳酸血症患者血液中的MCHC水平明显降低，认为MCHC与低氧血症有关[13]。因此，本研究推测MCHC作为反映患者体内是否存在短暂性低氧血症的敏感指标，可以帮助我们对存在RLS的偏头痛患者体内是否存在缺氧状况及其严重程度进行提示。

本研究结果显示，中大量RLS组的MCHC水平显著低于少量RLS组(P=0.019), 并进一步认为存在RLS的偏头痛患者体内的MCHC水平随着RLS程度的增加而降低。其发生机制可能为RLS程度越大的偏头痛患者，右心房进入左心房的脱氧静脉血量会随之增加。有研究发现，由于PFO 患者体内存在RLS，未经氧合的静脉血通过异常通道直接进入体循环会造成短暂性低氧血症[14]。因此，我们推测RLS程度越大的偏头痛患者体内低氧血症的情况越严重，表现为血液中MCHC水平明显降低。

文献报道[15]，缺氧是触发偏头痛的重要诱因，发病机制可能为缺氧可以通过诱导CSD从而引起与脑组织缺氧相关的氧化应激反应进而触发偏头痛[16-17]。亦有研究发现，偏头痛患者体内缺氧状况越严重，偏头痛发作的易感性及严重程度会大大增加[18-22]。基于以上结论，我们推测合并PFO的偏头痛患者其偏头痛的发生率及严重程度与RLS大小有直接关系，RLS程度越大的偏头痛患者短暂性低氧血症越严重，进而偏头痛的发作频率及严重程度会相应增加。Sadrameli等[23]的研究已经证实，RLS程度越大的PFO患者，其偏头痛的发生率越高，本研究所得结论与之一致。

综上所述，MCHC作为反映患者体内是否存在短暂性低氧血症的血液学指标，可以帮助我们对存在RLS的偏头痛患者体内是否存在缺氧状况及其严重程度进行提示，进而可以对偏头痛患者未来头痛发作的频率以及严重程度进行预测。本研究对RLS相关偏头痛发病机制的后续研究可以提供一定的参考价值。