慢性乙型肝炎患者血脂水平在肝脏纤维化评估中的应用

蒋艳明　尤宁宁　陈公英　施军平　潘孝本

[摘要] 目的 探讨慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者血脂水平在肝脏纤维化程度评估中的应用。 方法 收集2012年8月至2019年8月在杭州师范大学附属医院住院并行肝脏组织活检的慢性乙型病毒性肝炎患者398例，同时行血液生物化学和HBV-DNA定量检测。以纤维化程度S2为界，分为无显著纤维化组（S0～1）和显著纤维化组（S2～4）。两组间差异采用独立样本t检验和χ²检验，采用Spearman相关分析评估血脂水平与肝纤维化程度的相关性。 结果 两组间年龄、性别比较，差异无统计学意义（P>0.05）。S2～4组CHB患者总胆红素、ALT、AST、GGT明显高于S0～1组，差异有统计学意义（P<0.05），TG、TC、APO-B水平呈下降趋势，差异有统计学意义（P<0.05）;而APO-A、HBV-DNA水平在不同纤维化程度的患者中差异无统计学意义（P>0.05）。Spearman相关分析发现，TG、TC、APO-B与肝纤维化明显负相关（r=-0.452、-0.212、-0.315;P=0.001、0.027、0.012），而APO-A與肝纤维化程度无明显相关（r=-0.001;P=0.978）。 结论 CHB患者血清TG、TC、APO-B水平下降与肝纤维化进展明显相关。因此，血脂指标（TG、TC、APO-B）是评估CHB患者肝纤维化程度的重要指标。

[关键词] 乙型肝炎病毒;纤维化;三酰甘油;载脂蛋白B

[中图分类号] R673.5          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）15-0030-03

Application of blood lipid levels in evaluation of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B

JIANG Yanming1 YOU Ningning2 CHEN Gongying1 SHI Junping1 PAN Xiaoben3

1. Department of Hepatology，Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University， Hangzhou 310015，China; 2.Department of Gastroenterology， Taizhou Hospital， Taizhou 317000，China; 3.School of Basic Medicine， Hangzhou Normal University， Hangzhou 311121，China

[Abstract] Objective To investigate the application of blood lipid levels in the evaluation of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B （CHB）. Methods  A total of 398 patients with chronic hepatitis B who were hospitalized in the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University and underwent liver biopsy from August 2012 to August 2019 were selected. Blood biochemistry and HBV-DNA quantitative detection were performed at the same time. Using the fibrosis degree S2 as the boundary， they were divided into the non-significant fibrosis group （S0-1） and the significant fibrosis group （S2-4）. Independent sample t test and χ²test were used for differences between the two groups. Spearman correlation analysis was used to evaluate the correlation between blood lipid levels and liver fibrosis. Results There were no significant differences in age and gender between the two groups （P>0.05）. The levels of total bilirubin， ALT， AST， and GGT in the S2-4 group were significantly higher than those in the S0-1 group， with statistically significant differences （P<0.05）. The levels of TG， TC and APO-B showed a decreasing trend， with statistically significant difference （P<0.05）. There were no statistically significant differences in levels of APO-A and HBV-DNA in patients with different fibrosis degrees （P>0.05）. Spearman correlation analysis suggested that the levels of TG， TC， APO-B were significantly negatively correlated with liver fibrosis （r=-0.452， -0.212， -0.315; P=0.001， 0.027， 0.012）， while the level of APO-A was not significantly correlated with liver fibrosis （r=-0.001; P=0.978）. Conclusion The decreases of levels of serum TG， TC and APO-B in CHB patients are significantly correlated with the progression of liver fibrosis. Blood lipid indicators （TG， TC， and APO-B） are important indicators to evaluate the liver fibrosis degrees in CHB patients.6ACE5E14-6E80-4619-9230-9F3FCC1D63DC

[Key words] Hepatitis virus type B; Fibrosis; Triglycerides; Apolipoprotein B

肝纤维化是慢性乙型病毒性肝炎发展为肝硬化的前期病理阶段，因此，尽早进行临床干预具有重要意义。肝活检术是评估肝脏纤维化的金标准，但因其有创性，极大限制了临床广泛应用，故临床急需无创的血液指标来评价肝纤维化程度。既往国内研究[1-2]发现慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis disease，CHB）患者存在血脂代谢紊乱，且血脂水平随着肝脏炎症程度加重而下降。但目前对血脂指标与CHB肝纤维化程度的相关性关注不多。本研究收集本院398例经肝活检证实的CHB患者，对其肝组织病理结果和实验室指标进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年8月至2019年8月在杭州师范大学附属医院住院并行肝脏组织活检的慢性乙型病毒性肝炎患者398例。纳入标准：①所有患者符合HBV-DNA≥3 log10拷贝/ml;未接受过抗病毒及降酶药物治疗，符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[3]相关标准;②本研究已通过医院医学伦理委员会审核，患者均签署知情同意书。排除标准：①其他肝炎病毒感染（如HCV、HDV、HEV等）;②酒精性肝病、脂肪性肝病、代谢性肝病;③其他类型肝损害[4]。

1.2 方法

详细记录所有纳入研究的患者的性别、年龄。在患者肝组织活检术当天，采集空腹静脉血标本。天门冬氨酸氨基转移酶（ALT）、丙氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷酰转肽酶（GGT）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（CHO）、载脂蛋白A（APO-A）、载脂蛋白B（APO-B）采用日立7060全自动生化分析仪检测;采用ABI-7900实时荧光定量PCR检测仪器检测HBV-DNA水平。以纤维化程度S2为界，分为无显著纤维化组（S0～1）和显著纤维化组（S2～4）。行肝穿刺获取肝组织标本，经固定、包埋、切片、HE染色和网状纤维染色后在光学显微镜下观察。病理诊断标准按《病毒性肝炎防治方案》[5]中的肝组织病理学诊断标准行纤维化分期（S0～4）。

1.3 观察指标

比较两组患者的性别、年龄、肝功能、血脂指标及乙肝DNA水平的差异。同时分析血脂指标与慢性乙肝患者肝纤维化程度的关系。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示。计量资料采用独立样本t检验;计数资料采用χ²检验。采用Spearman相关分析对肝纤维化分期和血脂指标的相关性进行分析。以双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的一般情况

本研究所纳入的398例慢性乙肝患者中，男273例，女125例;平均年龄（36.53±8.56）岁。S0～1组男129例，女59例，平均年龄（28.65±9.20）岁，S2～4组男145例，女65例，平均年龄（31.35±9.46）岁。两组患者的性别、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 不同纤维化程度的CHB患者临床特征

CHB患者的总胆红素、ALT、AST、GGT 随着纤维化程度加重而逐步升高，差异有统计学意义（t/χ²=1.855、6.706、8.109、8.098;P=0.001、0.001、0.001、0.001）;而TG、CHO、APO-B水平呈下降趋势，差异有统计学意义（t/χ²=5.178、2.217、2.816;P=0.001、0.027、0.005）;而APO-A、HBV-DNA水平在不同纤维化程度的患者中比较，差异无统计学意义（t/χ²=0.615、0.960;P=0.539、0.338）。见表2。

2.3 血脂指标与肝纤维化的相关性分析

Spearman相关分析发现，TG、CHO、APO-B与肝纤维化明显负相关（r=-0.452、-0.212、-0.315;P=0.001、0.027、0.012），而APO-A与肝纤维化无明显相关（r=-0.001，P=0.978）。

3 讨论

肝脏作为人体脂质代谢的枢纽，参与脂类的合成、分解和代谢过程。当肝脏功能受损时，肝细胞的结构和功能均受到不同程度的破坏，磷脂酰胆碱酯化减少，影响脂肪酸合成三酰甘油和胆固醇，致使人体胆固醇酰基转移酶、羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶合成减少，导致血清三酰甘油和胆固醇水平降低[6]，因此，肝脏合成APO-A异常和磷脂酰胆碱胆固醇酰基转移酶减少，继而影响HDL、LDL 和APO-A等指标的含量。慢性乙型病毒性肝炎患者由于乙肝病毒感染，长期损害肝脏，导致肝细胞炎性、水肿，细胞结构破坏，影响肝脏合成和代谢的正常功能，促进肝脏炎症和纤维化进展。此外，动物实验[7]发现，作为脂质代谢和氧化应激最重要的组成部分细胞线粒体，通过与HBV抗原作用，影响脂质代谢水平。本研究发现，随着肝纤维化进展，肝脏功能指标进行性升高，提示长期HBV感染，导致肝细胞反复受损和修复，肝脏炎症和纤维化，导致肝功能下降，与既往国内报道一致[8-9]。

肝脏发生慢性炎症损伤时，影响其代谢和合成功能，产生胆红素和血脂代谢紊乱，胆红素升高，血脂水平下降。麦强才等[10]发现CHB患者肝功能损伤时，肝细胞炎症坏死，容易发生各种物质代谢异常，尤其以脂质代谢和血糖代谢紊乱为特点，提示CHB患者存在脂质代谢紊乱。既往发现血清脂质水平及血脂代谢紊乱，尤其低三酰甘油、总胆固醇水平是CHB患者发生肝硬化和HCC的危险因素，同时对CHB及CHB相关肝衰竭患者的病情评估和预后判断具有重要参考价值[10-13]，提示血脂水平可以反映肝脏损伤程度及储备功能。HBV持续感染患者除表现出肝脏炎症损伤外，肝纤维化发生也是不容忽视的问题。近年来研究[14-15]发现乙肝病毒感染患者进展至肝硬化阶段时，其血脂水平明显低于慢性乙型肝炎阶段，提示CBH患者中肝纤维化进展可能加重血脂代谢紊乱。同时卢罗生[16]发现CHB患者经积极抗乙肝病毒治疗后，随着乙肝DNA水平下降，肝功能损伤程度减轻，血清TG、CHO、载脂蛋白B水平均有不同程度升高，此外慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗后也发现类似现象[17]，提示抗病毒治疗通过改善肝功能而达到纠正血脂代谢紊乱。此外，慢性肝炎患者經过护肝降酶治疗后，复查血脂指标和肝纤维化指标较治疗前均下降[18]，提示肝功能恢复后可改善血脂代谢异常情况。6ACE5E14-6E80-4619-9230-9F3FCC1D63DC

本研究发现，随着肝脏纤维化程度的进展，CHB患者肝脏功能受损，继而发生脂质代谢紊乱，出现TG、CHO、载脂蛋白B水平逐渐下降，与既往国内报道一致[19-20]，但有国内研究[6]发现TG水平随着肝纤维化程度加重而升高，可能与纳入的研究对象不同有关。但载脂蛋白A和乙肝DNA水平对肝纤维化程度影响不大。本研究的相关分析提示三酰甘油、总胆固醇和载脂蛋白B水平与CHB患者肝纤维化程度呈负相关，与国内相关报道[6，11]结果一致，提示在CHB患者中，随着肝纤维化程度加重，肝脏合成功能下降，血脂指标（三酰甘油、胆固醇、载脂蛋白B）水平逐渐下降，因此，血脂指标是临床上评估慢性乙型病毒性肝炎患者肝纤维化严重程度的重要参考指标。

综上所述，本研究通过分析不同纤维化程度CHB患者的临床常规指标，发现CHB患者肝功能指标随着肝纤维化进展而升高，而血脂指标水平随着肝纤维化进展而下降。因此，临床上需要综合考虑CHB患者的肝功能、血脂指标，才能更好地评估CHB患者的纤维化程度。

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（收稿日期：2021-03-06）6ACE5E14-6E80-4619-9230-9F3FCC1D63DC