心肌梗死患者认知功能障碍的研究进展

王楠，邢云利

(首都医科大学附属北京友谊医院老年医学科，北京 100050)

冠心病(coronary heart disease, CHD)是全球因疾病死亡的主要原因，而心肌梗死(myocardial infarction, MI)是最常见的心血管疾病之一。据统计，每年大约有700万人死于急性MI[1，2]。老年人在急性MI患者中占相当大的比例，而且这一比例还在不断增加[3]。

随着人口老龄化的进展，痴呆症或认知障碍(cognitive impairment，CI)日益造成严重的健康负担。CI是连续发生的，从与年龄相关的认知下降开始，过渡到轻度CI，最后发展为痴呆[4]。CI是指定向障碍、注意力不集中、记忆力丧失等明显影响老年人决策能力和执行能力的各种认知问题[5]。CI通常使用筛查工具进行评估，简易智力状态检查量表是应用最广泛的认知筛查工具，而蒙特利尔认知评估可能是>60岁的轻度CI患者的最佳选择[6]。

CI与冠状动脉疾病有许多共同危险因素，包括年龄、吸烟、遗传、高血压、糖尿病、血脂异常、代谢综合征和炎症[7]。一项心血管健康研究报告显示，CHD人群痴呆症发病率较高[8]，而有MI病史者痴呆症发生率更高[9,10]。一项荟萃分析研究，通过随机效应模型显示了MI和CI之间的正相关关系(RR=1.49，95%CI1.20～1.84，I2= 76.0%，P<0.001)[11]。本文就MI患者CI的发生机制、对终点事件的影响及治疗策略的研究进展进行综述。

1 心肌梗死后发生认知障碍的机制

MI导致认知能力下降的确切机制尚不清楚。有报道指出合并CI的CHD患者血小板活性增高[12]，触发了大脑血管周围炎症、脑血管收缩，使颈动脉疾病进展，从而促进认知功能下降和痴呆进展[13]。还有研究表明患者发生MI后，免疫系统激活可能会导致心脏和大脑功能紊乱[14]。认知功能下降最常见的原因是心脏收缩功能障碍，这导致了脑灌注减少[15]。有研究指出，脑血流减少50%预计会导致认知变化，而脑血流持续减少20%～30%会损害认知功能，尤其是空间记忆和注意力[16-18]。MI可导致心功能障碍，表现为左室功能障碍、心脏纤维化和心脏炎症，并引起慢性脑低灌注激活和神经炎症等脑病理。一项最新研究指出，在MI早期，脑转运蛋白升高可诱导脑活性氧的产生。神经炎症、脑细胞死亡和活性氧增加则导致树突棘丧失，而树突棘密度降低、突触后密度蛋白95和N-甲基- D-天冬氨酸受体2A 表达减少，最终导致认知功能障碍[15]。树突棘是突触功能和可塑性的重要组成部分，可以影响学习记忆能力[19]。这些脑内病变可能是MI后CI的发病机制。

尽管有前瞻性队列研究显示，MI与CI或痴呆的风险增加有关[20]，但需要进行更多详尽机制方面的研究。

2 认知障碍对心肌梗死患者再住院、死亡率及心血管事件的影响

虽然急性MI后的生存率已得到显著改善，但老年人发生再住院、死亡及心血管事件的风险仍然较高。一项研究从94家美国医院中招募了3 006例≥75岁因急性MI住院的患者(平均年龄82.5岁，56%为男性)，采用电话访谈对认知状况进行评估。通过多变量回归分析，结果显示11%和6%的队列中分别存在轻度CI和中/重度CI，41%和9%的患者分别存在6个月后再住院和死亡。未经调整风险时，轻度CI和中/重度CI与再入院风险(OR=1.36, 95%CI1.08～1.72；OR=1.58, 95%CI1.18～2.12)和死亡风险(OR=2.19, 95%CI1.54～3.11；OR=3.82, 95%CI2.63～5.56)增加相关。调整风险后，中/重度CI与死亡仍然存在显著相关性(OR=1.69, 95%CI1.10～2.59)，但与再入院不存在相关性[21]。

美国于2015年1月至2016年12月，对国家心血管数据登记处登记的≥65岁MI患者按认知障碍是否存在及其严重程度对患者进行分类，结果显示在43 812例ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)患者中，CI的发生率为 5.9%，包括3.9%轻度CI和2.0%中/重度CI。与认知功能正常的STEMI患者相比，患有轻度CI的STEMI患者院内死亡率升高约 2.5 倍，中/重度CI的患者院内死亡率升高约4倍。风险调整后，CI与较高的院内死亡率显著相关(轻度：OR=1.3, 95%CI1.1～1.5；中/重度：OR=2.2，95%CI1.8～2.7)。

另外，在90 904例非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segmentelevation myocardial infarction, NSTEMI)患者中，CI的发生率为 8.3%，包括 5.7%轻度CI和 2.6%的中/重度CI。与认知功能正常的NSTEMI患者相比，患有轻度CI的NSTEMI患者院内死亡率升高约2倍，患有中/重度CI的患者院内死亡率升高约3倍。风险调整后，CI仍与较高的院内死亡率显著相关(轻度：OR=1.3，95%CI1.2～1.5；中/重度：OR=1.7，95%CI1.4～2.0)[22]。

另一项国外研究中，共招募了298例符合标准的非ST段抬高的急性冠状动脉综合征的老年患者，年龄(80.5±4.8)岁，其中271例(90.9%)患者在基线时接受了蒙特利尔认知评估,其中130例(48.0%)患有CI。在271例患者中，219例(80.8%)为NSTEMI；52例(19.2%)为肌钙蛋白阴性的不稳定型心绞痛。Kaplan Meier分析显示，CI患者更容易发生重大不良心血管事件(P=0.047)。271例患者中，1例失访，其余270例患者接受了为期1年的随访，在1年随访期内，有88例(32.6%)患者出现≥1次再住院事件[23]。

3 心肌梗死合并认知障碍的治疗策略

大型、随机、对照试验和荟萃分析表明，尽管早期心导管介入、冠状动脉血运重建和心脏康复可降低急性MI患者的死亡率并改善患者身体机能[24，25]，但合并CI的 MI患者长期预后仍不容乐观，可能与治疗不充分有关。再灌注是MI后的标准治疗，但会导致系统性氧化应激过度和炎症。有研究报告称，心脏再灌注导致CI，表现为急性再灌注2 h后树突状细胞丧失[26-28]。目前关于进行冠状动脉造影或经皮冠状动脉介入术时是否会造成认知功能下降并没有明确统一的研究结论，对心血管手术后认知功能的研究很难进行比较。Jurga等[29]对93例接受冠状动脉造影或经皮冠状动脉介入治疗的患者在术后1个月时进行蒙特利尔认知评估，并未发现其认知功能受损。此外，研究发现既往存在轻度CI的患者比认知功能正常的患者在急性MI后接受以上3种治疗措施的可能性更低。一项美国研究从2000年至2011年入选600例≥65岁因急性MI而住院的患者，包括已确诊的轻度CI患者和认知功能正常者，并随访至2012年。研究表明，与认知正常患者相比，有轻度CI病史的急性MI患者接受心导管介入术、冠状动脉血管重建术和心脏康复治疗的比例明显降低(分别为50%和77%，P<0.001；29%和63%，P<0.001；9%和22%，P=0.001)[30]。

研究发现，血管紧张素转换酶抑制剂(如依那普利)和肿瘤坏死因子-α拮抗剂(如依那西普)可以改善心脏功能并减轻MI后的神经炎症[15]。依那普利通过减少心肌梗死面积、左室重构和心脏炎症及降低早期脑转运蛋白来发挥抗重构作用[31]。肿瘤坏死因子-α是一种细胞因子，在炎症暴露过程中普遍存在于大脑中，它与皮质树突棘密度的改变有关。Meissner等[32]发现肿瘤坏死因子-α拮抗剂在MI后8周显示出改善认知功能方面的作用，它有效增强了额叶和顶叶皮层区域的树突棘密度。此外，在认知功能障碍和抑郁状态下，可以观察到脑内细胞凋亡和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶信号通路被激活[33]，而选择性5-羟色胺摄取阻滞剂可以通过降低天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活性、减少细胞凋亡来改善认知功能[15]。

对于所有面临有创心脏手术并患有多种慢性疾病的老年人，必须进行良好的沟通和共同的决策。对于某些患者而言，缩短住院时间并避免认知功能的进一步下降可能比延长寿命更为重要，而高强度有创性的干预措施(如冠状动脉旁路移植术)可能不是帮助他们实现目标的最佳方法。轻度认知障碍可能使个人难以做出复杂的医疗决定，因此，如何使临床医师与合并CI的急性心肌梗死患者及他们的家人有效沟通，并达成适宜的决策是我们需要解决的问题[34]。

4 结 论

老年急性MI患者是发生CI的高发人群。脑低灌注和神经炎症等脑病理可能是MI后CI的发病机制，但更多明确详尽的机制仍亟待探索。老年人MI后，特别是合并CI的患者，发生再住院、死亡及心血管事件的风险仍然较高。CI对MI患者的治疗效果及预后均产生重要影响。但由于评估方法、医疗环境等多因素的影响，临床中很可能存在未被发现的CI患者，低估了患病率且影响了综合治疗效果的评价。患者轻度CI可能会影响医师对急性MI的治疗决策。在老年MI患者的治疗决策中，应结合认知功能的因素，尽可能排除医师自身的主观因素，理解患者及家属的偏好，对治疗决策进行综合判断，将有助于老年MI合并CI患者的预后及诊疗。