黄酮类成分抗肝纤维化作用及其机制的研究进展

马 婷，邝晓岚，蔡婉娜，刘 博，徐方方

黄酮类成分抗肝纤维化作用及其机制的研究进展

马 婷，邝晓岚，蔡婉娜，刘 博，徐方方*

广州中医药大学第二附属医院，广东 广州 510006

肝纤维化是肝脏对各种急慢性肝损伤进行的一种创伤修复过程，以细胞外基质的过度增生与异常沉积为主要病理特征，其持续发展会恶化为肝硬化、肝癌等疾病。肝纤维化具有可逆性，减轻或逆转肝纤维化被认为是预防肝硬化、肝癌的重要手段。研究表明，黄酮类成分具有抗肝纤维化的作用，其作用机制与抗炎、抗氧化应激、抗凋亡、抑制细胞外基质的异常堆积等有关。黄酮类成分通过多通路、多靶点减轻或逆转肝纤维化进程，近年来备受学者重视。对近10年来国内外报道的具有抗肝纤维化活性的黄酮类成分及其作用机制进行总结，以期为开发黄酮类抗肝纤维化药物提供参考。

黄酮类成分；肝纤维化；作用机制；信号通路；抗炎；抗氧化应激；抗凋亡

肝纤维化是指多种致病因素持续刺激肝组织，致使细胞外基质（extracellular matrix，ECM）稳态失衡，过度积聚的一种过程[1-2]。主要因素包括药物和毒物损伤、自身免疫性肝病、慢性肝炎病毒感染、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、胆道梗阻、胆汁瘀积以及遗传性代谢疾病等。在肝损伤过程中，受损上皮细胞、纤维化组织微环境等可以直接或间接诱导激活肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）。活化的HSCs获得肌成纤维细胞表型，ECM过度沉积，形成大量瘢痕组织，最终衍变为肝纤维化[3-5]。研究表明，减弱或消除肝纤维化的多种致病因素可在一定程度上逆转肝纤维化。因此早期干预治疗肝纤维化对降低重症肝病的发病率有重要的预防意义[6]。目前临床尚无有效治疗肝纤维化的特效药物，研究抗肝纤维化药物是当前药物研发的热点之一。

黄酮类成分是广泛存在于植物中的次生代谢产物，根据结构不同可分为黄酮、黄酮醇、异黄酮、查耳酮、二氢黄酮、橙酮以及双黄酮等。研究发现黄酮类化合物具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗菌、防治血管硬化和抗肝纤维化等功能[7-9]。黄酮类成分通过多种机制如抑制HSCs激活和增殖，促进HSCs凋亡以及调节基质沉积等，抗肝纤维化[10]。本文主要对近10年国内外报道的具有抗肝纤维化作用的黄酮类成分进行整理，并对其作用机制进行归纳总结，为黄酮类抗肝纤维化药物的研发提供一定指导。

1 具有抗肝纤维化作用的黄酮类成分

1.1 总黄酮

临床上多种富含黄酮类成分的中药，可用于治疗肝纤维化疾病，通过抗氧化应激、调节炎症因子、影响凋亡、调控自噬等途径发挥抗肝纤维化的作用。（表1）。荔枝核总黄酮是从荔枝核Sonn.中分离得到的有效部位，具有良好的保肝、抗氧化、抗肝纤维化作用[12,14]。荔枝核总黄酮对多种肝纤维化模型，如CCl4、BDL、DMN诱导的模型均有抗肝纤维化作用[12,14-16]。其抗肝纤维化机制是复杂的。与水飞蓟宾相比，荔枝核总黄酮300 mg/kg能明显升高血清中SOD含量，且抑制了胆汁瘀积性肝纤维化大鼠TRAIL的表达[14]。罗伟生等[16]报道，荔枝核总黄酮100～200 mg/kg通过抑制TIMP-1活性，下调MMP-2水平，减少ECM的沉积，降低MDA水平，升高SOD含量，通过抗氧化反应来缓解CCl4诱导的肝纤维化。在体外实验中，荔枝核总黄酮20～200 μmol/L通过上调PPARγ降低大鼠肝星状细胞HSC-T6中Smad3/4含量，抑制HSC-T6的增殖、激活和ECM的沉积[17]。

表1 具有抗肝纤维化作用的总黄酮

Table 1 Total flavonoids with anti-hepatic fibrosis activities

总黄酮来源剂量/(mg·kg−1)细胞/造模方式作用机制文献 甘草总黄酮甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.50、100、200、400TAA降低TGF-β1和Caspase-3蛋白表达，抑制肝细胞凋亡11 荔枝核总黄酮荔枝核25、100CCl4调节MAP2K1、EGFR蛋白，介导EGFR信号通路、p38 MAPK通路12 100、200BDL降低TLR2、TLR4表达治疗胆管阻塞性肝纤维化13 300BDL降低p16、PC3、PCI、TRAIL表达，诱导细胞凋亡14 100、200、300BDL减轻组织内肝纤维化程度，降低TGF-β1、NF-κB表达15 100、200DMN降低MDA水平，升高SOD水平，提高抗氧化能力，抑制TIMP-1活性，降低MMP-2表达，降解胶原纤维16 20、40、80、160 mg·L−1HSC-T6降低Smad3/4表达，增加PPARγ、C-ski含量，调控PPARγ通路，抑制HSC-T6增殖17 矮地茶总黄酮矮地茶Ardisia japonica (Thunb) Blume200、400、600DMN降低MDA、TGF-β1、TNF-α、TIMP-1水平，升高SOD、MMP-1表达，降解胶原纤维，抑制HSCs活化，抗炎、抗氧化反应18 枳壳总黄酮枳壳Citrus aurantium L.100、300CCl4抑制p-IKKα/β、p-p65、NLRP3蛋白表达，IκB蛋白降解，调控NF-κB/NLRP3炎性体通路19 睡莲花总黄酮睡莲花Nymphaea tetragona Georgi50、100、200CCl4降低MDA、TNF-α、IL-1β、IL-6水平，提高SOD表达，抗炎、抗脂质过氧化反应20 杠板归总黄酮杠板归Polygonum perfoliatum L.50、100、200DMN降低α-SMA、TGF-β、TNF-α、IL-1β、p-JAK2和p-STAT3表达，调控JAK2/STAT3通路来抗炎、抗肝纤维化21 金银花总黄酮金银花Lonicera japonica Thunb.200、400CCl4激活Nrf2并升高下游抗氧化因子GCLC、GCLM、HO-1和NQO1表达，减轻肝脏氧化应激损伤22 12.5、25、50、100 mg·L−1HSC-T6减少MDA、LDH表达，增高SOD、T-AOC水平来抗氧化应激23 200、400、600猪血清降低HA、LN、IV-C、PC-III胶原蛋白含量，降低Hyp、MDA、TNF-α表达来实现抗氧化功能24 100、200CCl4降低Hyp、MDA含量升高SOD、GSH-Px表达，抑制HSC增殖，促进其凋亡25 凤眼莲总黄酮凤眼莲Eichhornia crassipes (Mart.) Solms50、100、200CCl4与降低肝组织中α-SMA、Col-I的含量有关26

续表1

总黄酮来源剂量/(mg·kg−1)细胞/造模方式作用机制文献 松树皮总黄酮松树皮Pinus massoniana Lamb10、25、50 mg·L−1TGF-β1降低pERK1/2、自噬相关蛋白LC3-II/I、Beclin1蛋白表达，调节ERK介导的自噬来抑制HSCs激活27 银杏叶总黄酮银杏叶Ginkgo biloba L.50、100、200CCl4降低TGF-β1、TIMP-1、和Col-I表达，通过MMPs/ TIMP-1/TGF-β1通路来实现抗肝纤维化28 50、100、200、300 mg·L−1HSC-T6升高p21/p27表达水平，调节细胞周期抑制蛋白，抑制HSC增殖29 50、100、200CCl4降低GRP78和CHOP的表达量，调节内质网应激通路抗肝细胞凋亡30 50、100、200猪血清降低LN、HA水平，减少ECM沉积31 黄芪总黄酮黄芪Scutellaria baicalensis Georgi15、30CCl4降低NF-κB、TNF-α、MDA水平，升高FXR、GSH、SOD表达，发挥抗炎、抗过氧化作用32 垂盆草总黄酮垂盆草Chlorophytum comosum (Thunb.) Baker.100、200、400CCl4降低Smad4、Smad2/3表达，升高Smad7水平，调节Smads通路进而抑制HSC活化33 相思藤总黄酮相思藤Abrus precatorius L.200、400、800CCl4降低FAK、PI3K、Akt、TNF-α、IL-6、MDA含量，升高SOD、GSH-Px活性，抑制FAK/PI3K/Akt信号通路，起到抗炎、抗氧化作用34 200、400、800CCl4降低TGF-β、α-SMA表达量35 党参总黄酮党参Codonopsis pilosula (Franch.) Nannf. 1000CCl4降低MDA水平，提高SOD、CAT活性，减轻氧化应激、肝细胞凋亡36 藤茶总黄酮藤茶Ampelopsis megalophylla Diels et Gilg6、9、14、20、30、45、68、100 mg·L−1HSC-T6降低Col-I、Col-Ⅲ及TNF-α、IL-6、PDGF表达量，抑制HSC-T6细胞增殖37 蒙古山萝卜花总黄酮蒙古山萝卜花Scabiosa comosa Fisch.50、100、200CCl4降低ITGB4、p-FAK、p38、p-p38表达量，影响ITGB4/ FAK/p38通路来促进HSC-T6细胞的凋亡38 白背叶总黄酮白背叶Mallotus apelta (Lour.) Muell. -Arg.12.5、25、50、100、200 mg·L−1HSC-T6降低Col-I、Col-Ⅲ、TGF-β1、PDGF-BB含量，诱导HSC-T6细胞凋亡，抑制其增殖39 茶条槭总黄酮茶条槭Acer ginnala Maxim.100、200、400CCl4降低Col-Ⅳ、IL-8和IL-6、TGF-β1、Smad2表达量，抗炎症反应，抑制TGF-β1/Smad通路40 萱草花总黄酮萱草花Hemerocallis fulva (L.) L.10、20、40CCl4降低Hyp水平，升高CAT含量，提高机体的抗氧化能力41 绿茶糖苷类黄酮绿茶Camellia sinensis (L.) O. Ktze.1、2.5、5AHF降低ALT含量，改善肝纤维化组织42 青蒿总黄酮青蒿Artemisia annua L.400ConA降低IL-1β、IL-6、TNF-α水平，提高IL-10含量，降低炎症反应43 赶黄草总黄酮赶黄草Penthorum chinense Pursh20、40、80AHF降低TNF-α、IL-6、Hyp、MDA表达；提高SOD、GSH-Px、GSH含量，发挥抗炎、抗氧化作用44 2000、4000BDL降低TGF-β1、Smad3和α-SMA表达，抑制TGF-β/ Smad途径45 鬼针草总黄酮鬼针草Bidens pilosa L.60、120、240CCl4降低HA、LN、PC-III、TGF-β1、Smad2/3表达，调节TGF-β1/Smad通路，抑制胶原生成46 40、80、160猪血清降低Col-I、α-SMA、TGF-β1、Smad2含量，影响TGF-β1通路47 石荠苧总黄酮石荠苧Mosla grosseserrata Maxim.160CCl4降低PDGF-BB及CTGF表达48

续表1

TAA-硫代乙酰胺 CCl4-四氯化碳 BDL-胆管结扎 DMN-二甲基亚硝胺 TGF-β1-转化生长因子-β1 AHF-ig酒精 ConA-刀豆蛋白A NASH-非酒精性脂肪性肝炎 Caspase-3-半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 MAP2K1-丝裂原活化蛋白激酶激酶1 EGFR-表皮生长因子受体 MAPK-丝裂原活化蛋白激酶 TLR-Toll样受体 PC-前胶原 TRAIL-肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 NF-κB-核因子-κB MDA-丙二醛 SOD-超氧化物歧化酶 TIMP-1-基质金属蛋白酶抑制剂-1 MMP-基质金属蛋白酶 PPARγ-过氧化物酶体增殖物激活受体γ C-ski-C-ski内参引物 IKK-kappa B 抑制因子激酶 NLRP3-NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3 IκB-IκB激酶 TNF-α-肿瘤坏死因子-α IL-白细胞介素 α-SMA-α-平滑肌肌动蛋白 JAK-酪氨酸激酶 STAT-信号传导及转录激活蛋白 Nrf2-核因子E2相关因子2 GCLC-谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基重组蛋白 GCLM-谷氨酸半胱氨酸连接酶重组蛋白 HO-1-血红素加氧酶1 NQO1-醌氧化还原酶NADH1 LDH-乳酸脱氢酶 T-AOC-总抗氧化能力 HA-透明质酸 LN-层黏连蛋白 Hyp-羟脯氨酸 GSH-Px-谷胱甘肽过氧化物酶 Col-I-I型胶原蛋白 ERK-细胞外调节蛋白激酶 GRP78-葡萄糖调节蛋白78抗体 CHOP-内质网应激标志蛋白 FXR-法尼醇X受体 FAK-酪氨酸激酶 PI3K-胞内磷脂酰肌醇激酶 Akt-蛋白激酶B PDGF-血小板衍生生长因子 CAT-过氧化氢酶 ALT-丙氨酸氨基转移酶 AST-谷氨酸氨基转移酶 CTGF-结缔组织生长因子

TAA-thioacetamide CCl4-carbon tetrachloride BDL-bile duct ligation DMN-dimethylnitrosamine TGF-β1-transforming growth factor-β1 AHF-alcohol gavage NASH-non-alcoholic steatohepatitis ConA-canavalin A Caspase-3-cysteinyl aspartate specific proteinase-3 MAP2K1-mitogen-activated protein kinase kinase 1 EGFR-epidermal growth factor receptor MAPK-mitogen-activated protein kinase TLR-Toll-like receptors PCI-procollagen TRAIL-TNF-related apoptosis-inducing ligand NF-κB-nuclear factor-κB MDA-malonaldehyde SOD-superoxide dismutase TIMP-1-tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1 MMP-matrix metalloproteinase PPARγ-peroxisome proliferator-activated receptor γ C-ski-cellular sloan-kettering institute IKK-inhibitor of kappa B kinase NLRP3-NOD-like receptors family pyrin-domain-containing 3 IκB-inhibitor of NF-κB TNF-α-tumor necrosis factor-α IL-interleukin α-SMA-alpha-smooth muscle actin JAK-Janus kinase STAT-signal transducer and activator of transcription Nrf2-nuclear factor erythroid-2 related factor 2 GCLC-recombinant glutamate cysteine ligase, catalytic GCLM-recombinant glutamate cysteine ligase HO-1-heme oxygenase 1 NQO1-NADH quinone oxidoreductase 1 LDH-lactate dehydrogenase T-AOC-total antioxidant capacity HA-hyaluronic acid LN-laminin Hyp-hydroxyproline GSH-Px-glutathione peroxidase Col-I-collagen I ERK-extracellular regulated protein kinases GRP78-glucose-regulated protein 78 CHOP-C/EBP-homologous protein FXR-farnesoid X receptor FAK-focal adhesion kinase PI3K-phosphatidylinositide 3-kinases Akt-protein kinase B PDGF-platelet-derived growth factor CAT-catalase ALT-alanine aminotransferase AST-aspartate aminotransferase CTGF-connective tissue growth factor

1.2 黄酮单体成分

具有抗肝纤维化作用的黄酮类成分见图1和表2，按照结构可分为黄酮醇、黄酮、异黄酮、二氢黄酮、二氢黄酮醇、黄烷醇、查耳酮以及双黄酮醇。葛根素又称葛根黄酮，是从豆科植物野葛(Wild) Ohwi的根部分离得到的异黄酮类化合物[130]，具有抗氧化、抗炎和抗肝纤维化活性[131]。莫晓晖等[129]研究表明，葛根素20～80 mg/kg对CCl4诱导的肝纤维化有显著作用，用药后，葛根素组和水飞蓟素组都能够减少大鼠模型肝组织的胶原纤维，恢复肝小叶的结构，减少IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子对肝组织的损伤。葛根为传统的解酒中药，葛根素也具有缓解酒精性肝纤维化的作用。通过抑制α-SMA的表达，葛根素和阳性药多烯磷脂酰胆碱胶囊达到同样的防治效果[132]。在TAA诱导的大鼠肝纤维化模型中，葛根素可降低TGF-β、p-ERK1/2水平，下调TGF-β/ERK1/2信号通路，发挥抗纤维化作用[131]。其他研究表明葛根素联合维生素D可通过沉默Wnt1/β-catenin通路，抑制胶原纤维的分泌[74]。

图1 具有抗肝纤维化作用的黄酮类单体成分的化学结构

表2 具有抗肝纤维化活性的黄酮单体成分

Table 2 Flavonoid monomers with anti-hepatic fibrosis activities

单体成分剂量/(mg·kg−1)细胞/造模方式作用机制文献 槲皮素15、30、50CCl4降低β-连环蛋白（β-catenin）和Wnt蛋白表达量，抑制Wnt/β-catenin信号通路66 50CCl4降低Notch1表达来影响Notch1通路，抑制M1极化来抗炎、抗肝纤维化67 50CdCl2升高Nrf2，降低miR-21表达量来防治氯化镉诱导的肝脏脂肪变性和纤维化68 0.5ConA降低NF-κB和TGF-β表达量69 50CCl4降低NF-κB核转位、HMGB1、TLR4和TLR2表达量，调节HMGB1-TLR2/4- NF-κB信号通路70 5、15CCl4降低NF-κB、IκBα、p-p38 MAPK、Bax、Caspase-3表达，升高Bcl-2水平，调节NF-κB/IκBα、p38 MAPK抗炎通路和Bcl-2/Bax抗凋亡信号通路71 0.8、16、32、64、128HSC-T6降低β-catenin、p-GSK3β含量，升高GSK3β水平，调节Wnt/β-catenin信号通路，促进HSC凋亡72 葛根素200TAA降低TGF-β、α-SMA、Col-I表达量、ERK1/2的磷酸化水平来介导TGF-β/ERK1/2信号转导通路73 400CCl4降低Col-I、Col-III、Wnt1和β-catenin表达水平，沉默Wnt1/β-catenin通路，减少胶原纤维的分泌74 6.25、13.5、27AHF降低α-SMA水平，抑制HSC的增殖活化75 黄芩素4、8CCl4降低p-PI3K、p-Akt、p-mTOR和p-p65表达量，介导PI3K/Akt/mTOR通路76 50、150、200CCl4降低MDA、TGF-β1、Smad7表达，升高SOD水平，影响TGF-β1/Smad途径发挥抗氧化作用77 水飞蓟素50CCl4降低TNF-α、TGF-β、MCP-1、IL-1β表达量，抑制MCP-1的分泌而减少Ly6chi单核细胞的浸润78 150TAA调节MMPs和TIMPs、AP-1、KLF6、TGF-β1、α-SMA、Col-I表达量79 10血吸虫降低Hyp、IL-13水平，抑制HSC激活80 100CCl4降低MDA水平，升高Gal-8、SOD、GSH、Caspase-3表达，激活凋亡81 105NASH降低NF-κB水平，升高Nrf2表达，激活Nrf-2通路和抑制NF-κB通路，起到抗炎、抗氧化作用82 柚皮素100CCl4降低NF-κB、TGF-β、MMP-13、p-Smad3、p-JNK表达水平，抑制NF-κB、TGF-β/Smad3和JNK/Smad3信号通路83 100CCl4抑制自噬、降低内质网应激标志物水平84 100CCl4降低TGF-β、JNK、Smad3表达，影响TGF-β/Smad3和JNK/Smad3途径，减轻氧化应激和炎症反应85 柚皮苷40TAA降低p-Akt水平，升高Caspase-3表达量，通过诱导HSC凋亡抑制PI3K/Akt途径 86 15、30CCl4降低AST/GOT、ALT/GPT、AKP和Hyp含量，抑制胶原增生 87 桑色素50CCl4升高Nrf2、NQO1、HO-1水平，激活Nrf2途径 88 50DMN降低TGF-β1/Smad、Yap、TAZ含量，升高Mast1、Lats1水平，介导Hippo/Yap和TGF-β1/Smad通路 89 山柰酚10 μmol·L−1CCl4降低p-Smad2/3水平，下调TGF-β1/Smads通路 90 5、10、15、20血吸虫降低TGF-β1、Smad2/3表达，增加Smad7含量 91 木犀草素150CCl4降低p-Akt、p-mTOP、p-Smad2、p-Smad3表达量，抑制Akt/mTOR/p70S6K和TGF-β/Smad信号通路 92 100CCl4降低铁沉积、总铁水平和自噬体数量来介导铁自噬途径 93

续表2

单体成分剂量/(mg·kg−1)细胞/造模方式作用机制文献 杨梅素50CCl4降低PDGF和TGF-β1肝纤维化刺激因子 94 二氢杨梅素125、250、500CCl4降低α-SMA与NF-κB p65水平，升高Caspase-3表达量，抑制NF-κB通路、诱导HSC凋亡 95 40 μg·mL−1FAC通过铁自噬途径抑制铁过载诱导的HSCs活化 96 150血吸虫降低Col-I、Col-III含量，减少ECM沉积 97 125、250CCl4降低TIMPs、TGF-β、Smad3表达，升高自噬标志物LC3-II和Beclin1的蛋白表达水平，调节SIRT1/TGF-β1/Smad3通路 98 芹菜素20、40CCl4降低Beclin1和LC3-II/LC3-I表达、升高p62含量，减少自噬，降低p-p38、升高PPARγ，下调TGF-β1/Smad3和p38/PPARα通路 99 300、500、600血吸虫降低TGF-β1、PDGF-BB含量100 30DDC降低α-SMA、TGF-β、Col-I、NF-κB、TNF-α、ROS含量，升高FXR、SOD、GSH-Px表达，减少炎症和氧化损伤101 白杨素50CCl4降低α-SMA、TGF-β、NF-κB 水平，增加MMP-1含量，抑制NF-κB和TGF-β1/ Smad信号通路102 50、100、200CCl4降低α-SMA、TGF-β1、Smad2表达，介导TGF-β1/Smad信号通路103 高良姜素20、40、80CCl4降低MDA、Hyp、TGF-β1表达，升高SOD、GSH-Px活性，清除氧自由基，抗氧化应激104 根皮苷10、20、40血吸虫联合治疗可降低TGF-β1、PDGF-BB表达量，减轻小鼠肝组织炎症和胶原纤维表达105 20、40、80CCl4降低Hyp、MDA、TIMP-1、α-SMA、TGF-β1表达，增加GSH-Px、MMP-1含量，提高肝组织抗氧化能力106 原花青素50、100、150CCl4降低HH途径中SMO和GLI1含量，抑制HSCs增殖，诱导其凋亡107 100TAA降低TGF-β1、α-SMA、Col-I活性，抑制HSCs的激活108 60、120、240CCl4降低MDA水平，升高SOD、提高抗氧化应激能力109 表儿茶素25、100CCl4通过降低α-SMA、Col-I蛋白的表达110 甘草素10CCl4降低miR-181b的表达水平，增加PTEN含量，抑制HSC的激活111 10、30CCl4降低TGF-β1、MMP-2、Smad3水平、升高p-Yap含量，抑制Yap通路的激活112 异鼠李素10、30CCl4/BDL降低TGF-β1、Smad3、p38 MAPK表达量，抑制TGF-β1/Smad和p38 MAPK通路，减少自噬113 千层纸素A20、30、40CCl4降低PI3K、Akt、mTOR磷酸化水平，调节ROS-PI3K/Akt/mTOR通路114 20、30、40CCl4增加MMP-9/TIMP-2值，促进ECM降解，升高ERs相关蛋白表达，诱导HSC凋亡115 40CCl4降低MLC2磷酸化，抑制HSC收缩，降低HK2、PFK1、PKM2和LDH-A表达，抑制有氧糖酵解116 40CCl4降低Yap核内表达，升高p-Yap表达，降低HIF-1α表达，调控TAP/HIF-1α信号通路，抗血管生成117 异荭草素25、50CCl4降低NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-6、Smad2/3、TIMP-1、MDA表达，升高Smad7、MMP、SOD含量，调节NF-κB和TGF-β1/Smad通路，发挥抗炎、抗氧化作用118 25、50、100猪血清降低NF-κB p65表达量，减轻NF-κB p65和IκBα的磷酸化水平，介导NF-κB信号通路119 2″-O-α-L-阿拉伯糖异荭草苷500、1000、2000CCl4降低NF-κB p65、TNF-α、Col-I、IL-1、IL-10表达，抑制NF-κB信号通路，减轻炎症反应120 25、50、100AHF降低IL-6、TNF-α、MDA、α-SMA、TGF-β1含量，升高SOD、GSH-Px水平，发挥抗炎、抗氧化，诱导HSCs凋亡的作用121

续表2

CdCl2-氯化镉 FAC-柠檬酸铁胺 DDC-3,5-二乙酯基-1,4-二氢三甲砒啶-GalN--氨基半乳糖 Notch1-神经源性基因Notch同源蛋白1 HMGB1-高迁移率族蛋白B1 Bcl-2-B淋巴细胞瘤-2基因 Bax-Bcl-2相关X的蛋白质 GSK3β-糖原合成酶激酶3β mTOR-哺乳动物雷帕霉素靶点 MCP-1-单核细胞趋化蛋白-1 Gal-8-重组人半乳糖凝集素-8 GOT-谷草酸氨基转氨酶 GPT-谷丙酸氨基转氨酶 AKP-碱性磷酸酶 Lats1-大肿瘤抑制基因 GLI1-胶质瘤相关癌基因同源物1 ROS-活性氧 MLC2-肌球轻链蛋白 HK2-已糖激酶2 PFK1-磷酸果糖激酶1 PKM2-M2型丙酮酸激酶 LDH-A-乳酸脱氢酶A

CdCl2-Cadmium Chloride FAC-ferric ammonium citrate DDC-3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine-GalN--Galactosamine 2-sulfate sodium salt Notch1-neurogenic locus notch homolog protein 1 HMGB1-high mobility group protein Bcl-2-B-cell lymphoma-2 Bax-Bcl-2 assaciated X protein GSK3β-glycogen synthase kinase 3β mTOR-mammalian target of rapamycin MCP-1-Monocyte chemoattractant protein-1 Gal-8-galectin-8 GOT-glutamic oxaloacetic transaminase GPT-glutamic pyruvic transaminase AKP-alkaline phosphatase Lats1-large tumor suppressor gene 1 GLI1-glioma-associated oncogene homolog 1 ROS-reactive oxygen species MLC2-myosin light chain 2 HK2-hexokinase 2 PFK1-phosphofructokinase1 PKM2-M2 pyruvate kinase LDH-A-lactate dehydrogenase A

2 抗肝纤维化作用机制

中药黄酮类成分在抑制肝纤维化的发生、发展过程中起着重要作用，其通过多种信号通路调控细胞因子的表达，进而抑制HSCs活化或促进激活态的HSCs凋亡、减轻肝脏炎症、抑制组织氧化应激、诱导细胞凋亡以及抑制自噬等，从而抑制肝纤维化的发展。

2.1 抗炎

炎症反应参与大多数肝脏疾病的发展过程，并伴随肝纤维化的各个阶段。炎症反应起初的目的是保护肝脏免受损害，但持续的肝组织炎性坏死会使大量纤维结缔组织增生、过度沉积，从而成为肝纤维化的重要影响因素。IL-1和IL-17作为IL家族的促炎因子，能通过不同的机制促进肝纤维化；相反IL-10和IL-22则在肝纤维化过程中发挥抗炎作用，主要通过抑制肝纤维化过程中的TGF-β1/Notch信号通路来抑制HSC的活化，诱导其死亡[131-132]。青蒿总黄酮对肝纤维化模型小鼠有显著的保护作用，通过研究肝组织中炎症因子转录水平发现，青蒿总黄酮可显著降低肝脏组织IL-6、IL-1β、TNF-α的表达，升高IL-10水平，其作用机制可能是通过降低炎症反应实现的[43]。茵陈蒿总黄酮能减少胶原因子HA、PC-III、LN、IV-C的含量，同时抑制炎症因子TNF-α、IL-1β的表达，表明茵陈蒿总黄酮可能通过减少胶原纤维的形成和降低炎症损伤发挥抗肝纤维化作用[55]。而芹菜素能降低Col1A1、α-SMA的蛋白和mRNA的表达，提高胆管细胞的抗氧化能力，从而对胆汁瘀积性肝纤维化具有显著的保护作用；另一方面，由于氧化应激可以激活肝脏中的TLR4/NF-κB/TNF-α炎症途径，因此芹菜素主要通过作用于炎症途径来发挥抗肝纤维化作用[101]。

2.2 抑制氧化应激

氧化应激失衡是造成肝损伤等一系列疾病的重要因素。人体或细胞内自由基生成过多或清除功能减退时，氧化应激平衡被打破，持续的氧化应激反应改变细胞膜的通透性，导致活性氧ROS外泄，进而诱导HSCs表达TGF-β1，促进HSC的增殖、活化，诱发肝纤维化[133]。萱草花总黄酮对CCl4诱导的大鼠慢性肝纤维化模型有显著的保护作用，能明显提高肝组织抗氧化酶的含量、清除氧自由基，表明萱草花总黄酮可通过抗脂质过氧化反应来实现肝保护作用[41]。石晓等[44]发现赶黄草总黄酮能够抗大鼠酒精性肝纤维化，显著提高肝组织SOD、GSH-Px、GSH含量，降低MDA含量，机制可能与增加肝组织抗氧化能力有关。高良姜素能够增加SOD、GSH-Px表达，并且减轻肝组织中Hyp、MDA的表达水平，可能是通过提高细胞抗氧化应激能力来实现抗肝纤维化[104]。根皮苷可抑制CCl4诱导的纤维化大鼠肝组织中MDA水平的升高，上调T-SOD、T-AOC、GSH-Px的活性，下调TIMP1的蛋白和mRNA表达水平，并显著提高MMP-1的含量，表明根皮苷通过抗脂质过氧化作用，提高肝组织抗氧化能力，从而减缓CCl4诱导的肝纤维化[106]。

2.3 诱导凋亡

机体在正常生理状态下，细胞的产生和凋亡之间保持着动态平衡，打破该平衡，会加速肝细胞凋亡，肝细胞持续凋亡可激活HSC，从而导致肝纤维化[134-135]。研究发现，诱导HSCs凋亡能够抗肝纤维化[136]。因此调节细胞凋亡是抑制肝纤维化的有效途径。景晶等[11]发现甘草总黄酮能够显著减少细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶Caspases-3蛋白表达水平，抑制肝细胞凋亡级联反应，进而对TAA诱导的慢性肝纤维化起到保护作用。荔枝核总黄酮能抑制胆汁瘀积性肝纤维化大鼠TNF相关TRAIL的表达，并且降低肝组织p13、PC3、PCI蛋白的含量，机制可能是通过诱导HSC凋亡来实现的[14]。许妍妍[95]发现二氢杨梅素对CCl4诱导的大鼠肝纤维化有保护作用，能够促进HSC细胞Caspase-3蛋白和mRNA的表达，诱导HSC凋亡。而紫花牡荆素可以减少小鼠血清MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2的表达，抑制TGF-β1信号通路，降低下游p-Smad2/3的水平诱导HSC凋亡[124]。

2.4 影响自噬

自噬是当细胞受到内外环境刺激后，自身通过对受损细胞器进行清除，以达到细胞状态稳定的过程[137]。是调控自噬的特异性基因，其上调可刺激自噬的发生。p62作为一种自噬蛋白，其含量与自噬水平呈负相关。脂质滴的减少被认为是HSC激活的重要特征之一。HSCs自噬能够促进脂质滴降解，促进肝纤维化的发生发展。因此抑制自噬会削弱HSC的激活并改善肝脏损伤[138-139]。杨淑娟等[27]发现TGF-β1可以激活人HSCs株LX-2，给予碧萝芷提取物后，细胞自噬相关蛋白LC3-II/I、Beclin1含量显著降低，其作用机制可能是通过影响自噬来抑制HSC的激活，从而起到抗肝纤维化的作用。研究表明，自噬与炎症相关。在PDGF-BB激活HSCs的基础上，给予千层纸素A能够减少炎症细胞因子NF-κB、NLRP3、TNF-α、IL-1β、IL-18的释放，并抑制PI3K、Akt和mTOR的磷酸化。当过表达mTOR时能显著抑制千层纸素A对自噬相关基因的上调，从而削弱千层纸素A诱导的自噬。千层纸素A的抗肝纤维化机制可能是通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号途径激活自噬，发挥抗炎作用[114]。异鼠李素能显著降低BDL或CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型中血清和肝组织中TGF-β1的蛋白和mRNA水平，并下调其下游分子的表达，降低肝组织自噬标志物Beclin1、LC3的含量，其机制可能是通过介导TGF-β1/Smad3信号转导途径，减少肝纤维化组织自噬，抗肝纤维化[113]。

3 抗肝纤维化信号通路

研究表明，黄酮类成分抗肝纤维化具有多途径、多靶点的特点。黄酮类成分抑制肝纤维化的分子信号通路主要包括JAK/STAT信号通路、TGF-β/Smad信号通路、Wnt通路、MAPK信号通路、Notch信号通路、NF-κB通路、Nrf2信号通路、PI3K/Akt信号通路等。

3.1 JAK/STAT信号通路

JAK/STAT信号转导通路由多种细胞因子共同影响，包括瘦素、干扰素（IFNα）、PDGF、IL等在内的细胞外因子均可激活该通路[140-141]，从而在细胞的凋亡、增殖、炎症、分化等过程中发挥重要作用。研究发现，激活JAK/STAT3信号通路后，STST3磷酸化增加，从而导致TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子大量表达，促肝纤维化的发展[21,141]。因此，抑制JAK/STAT通路激活可作为缓解肝纤维化进程的有效方式。曹后康等[21]发现杠板归总黄酮对DMN诱导的大鼠肝纤维化有保护作用，具体表现为能够显著抑制α-SMA、TGF-β1、p-JAK2和p-STAT3表达，抑制JAK2/STAT3通路，阻断多种炎症因子的表达，从而抗肝纤维化。植物雌激素毛蕊异黄酮可显著提高和mRNA表达，增加p-JAK2/JAK2和p-STAT3/STAT3的相对蛋白表达水平，对CCl4诱导的小鼠肝纤维化有保护作用[125]。

3.2 TGF-β/Smad通路

TGF-β1作为一种促肝纤维化因子，在调控纤维化进程中起着关键作用[142]，Smads蛋白家族是TGF-β1受体信号转导的下游信号分子。TGF-β及其下游信号因子Smad蛋白家族通过抑制肝细胞的生成，激活并增殖HSC，促进肝纤维化的发展。因此调控TGF-β1/Smad信号通路可抑制肝纤维化。研究表明，茶条槭总黄酮可阻断TGF-β1/Smad信号途径的激活，显著降低肝组织中TGF-β1水平以及Smad2的蛋白和mRNA含量，对CCl4建立的小鼠肝纤维化模型有抑制作用[40]。鬼针草总黄酮对CCl4诱导的肝纤维化也具有保护作用，能降低肝组织中TGF-β1阳性细胞数，下调Smad2、Smad3的含量[46]。而在黄酮单体成分方面，周玲[122]发现紫花牡荆素对TGF-β1激活的人HSCs LX-2细胞有抑制作用。给予紫花牡荆素处理后，呈自然伸展的星形LX-2细胞触角消失，形态改变，α-SMA、p-Smad2/3蛋白表达水平显著降低。而白杨素则能够显著降低慢性肝纤维化小鼠肝组织TGF-β1和α-SMA含量，下调mRNA表达水平，最终通过介导TGF-β1/Smad途径抑制HSCs的增殖与活化，治疗肝纤维化[103]。

3.3 Wnt通路

Wnt信号转导通路包括经典的Wnt通路和非经典的Wnt信号通路，区别是有无胞质中游离的β-catenin的参与。Wnt/β-catenin信号通路主要由Wnt和β-catenin共同主导，在诱导HSCs活化和分泌I型和III型胶原方面均起着重要作用[74,143]。因此沉默Wnt信号通路，可抑制或阻断HSC激活，对抑制肝纤维化有一定作用。槲皮素可以显著抑制CCl4建立的纤维化大鼠模型肝脏中的α-SMA、Col-I、Wnt2和β-catenin蛋白表达水平，降低和的mRNA含量，其作用机制可能是通过抑制经典Wnt/β-catenin通路发挥抗肝纤维化作用[66,69]。葛根素在治疗CCl4干预的大鼠肝纤维化模型中，通过沉默Wnt1/β-catenin信号通路显著降低Wnt1和β-catenin含量，降低肝组织中I型胶原、III型胶原mRNA表达，从而抑制HSCs活化，减少胶原纤维的分泌，提高抗肝纤维化作用[74]。

3.4 MAPK信号通路

MAPK是存在于哺乳动物中的一类丝氨酸蛋白激酶，能够介导细胞增殖、分化、凋亡和细胞内信号转导，在多种纤维化的形成中起重要作用[144]。MAPK家族在炎症的形成过程中扮演重要角色，激活的MAPK通过将信号转导入核内，使多种转录因子磷酸化，激活并增殖HSC最终形成肝纤维化[145]。p38 MAPK主要通过炎症反应、激活细胞因子、磷酸化等病理变化过程来影响肝纤维化的进程。因此，抑制p38 MAPK磷酸化可以限制HSCs的增殖、激活，从而起到抗肝纤维化的作用[71]。异鼠李素通过下调TGF-β1介导的p38 MAPK和Smad3信号转导通路，显著降低肝组织中mRNA和蛋白表达水平，并下调TGF-β1下游信号分子p-Smad3和p-p38 MAPK蛋白表达量，对CCl4或BDL小鼠肝纤维化模型具有肝保护的作用[113]。

3.5 Notch通路

Notch信号转导通路的核心信号分子主要由Notch受体、配体和DNA结合蛋白组成。其中Notch受体由Notch1、Notch2、Notch3和Notch4亚型组成。DLL1、DLL3、DLL4、JAG1和JAG2一起组成Notch通路的5大配体[146]。Notch信号途径在肝纤维化形成中发挥关键作用，主要通过增加Snail（锌指蛋白）减少黏附因子的产生，激活HSC转化为肌成纤维细胞，分泌胶原蛋白（I和III型），使ECM生成超过肝脏的降解能力，ECM过度沉积从而加重肝纤维化进展。因此抑制或沉默Notch信号转导通路，可以减少胶原纤维的沉积，抑制HSC活化，进而起到抗肝纤维化的作用[147-148]。槲皮素能够降低CCl4诱导的肝纤维化小鼠Notch1蛋白和基因表达水平，减少巨噬细胞中M1特异性标记物、和一氧化氮合酶2基因的表达量，从而改善肝脏炎症和纤维化程度，其机制可能是通过介导Notch1通路抑制巨噬细胞浸润，起到抗炎、抗肝纤维化的作用[67]。

3.6 NF-κB通路

NF-κB够刺激库普弗细胞生成大量炎症因子，激活静止期HSC，并抑制HSC凋亡[144,149]。因此可以通过抑制NF-κB转录调控因子的活性，减少ECM的合成，达到抗肝纤维化的目的。肖绪华等[15]发现荔枝核总黄酮能介导TGF-β1和NF-κB信号通路，显著降低TGF-β1和NF-κB的肝组织含量，抑制ECM的合成和过度沉积，进而起到抗肝纤维化的作用。二氢杨梅素能显著降低CCl4建立的肝纤维化大鼠模型肝组织中α-SMA和NF-κB p65的蛋白表达水平，增加肝组织中HSC细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶Caspase-3蛋白表达量，其作用机制可能与沉默NF-κB通路的表达有关[95]。研究表明，异荭草素能够显著降低猪血清诱导的大鼠免疫性肝纤维化中Col-I、NF-κB p65、TGF-β1的蛋白和mRNA含量，抑制NF-κB p65和IκBα的磷酸化，表明异荭草素的肝纤维化保护机制与NF-κB信号通路相关[119]。

3.7 Nrf2信号通路

Nrf2是调控细胞氧化损伤的关键转录因子，在抗脂质过氧化反应和炎症途径方面起着重要作用。当Nrf2受到细胞外脂质过氧化信号刺激后，能够转位到细胞核，影响一系列下游靶基因。其中Nrf2的下游抗氧化基因、表达量增高能够激发抗脂质过氧化反应，改善肝纤维化的进程，有助于抑制肝纤维化。Nrf2通路还可以通过协调炎症细胞的募集和调节抗氧化反应元件表达影响炎症途径从而发挥抗炎作用。因此通过激活Nrf2信号通路，也能实现抗肝纤维化的作用[127,150-151]。桑色素在CCl4诱导的SD大鼠的肝纤维化模型中除了降低肝组织中Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、α-SMA的蛋白和mRNA含量，还能升高Nrf2及其抗氧化因子HO-1、NQO1的表达，表明其可能是通过介导Nrf-2途径来抗肝纤维化[88]。研究发现山姜素作用于纤维化小鼠后，肝脏中Nrf2的核表达升高，胞浆表达降低，同时下游靶基因的蛋白表达量显著提高，表明其抗纤维化作用与激活Nrf2信号通路激发抗氧化反应有关[127]。

3.8 PI3K/Akt/mTOR通路

PI3K/Akt/mTOR信号通路是调控肝纤维化进程中重要的信号通路之一，存在于所有类型的细胞中，并参与多种细胞生物学过程[152]。PI3K/Akt/ mTOR通路参与了抗炎和抗氧化过程，并且影响HSC的增殖、自噬、凋亡、抗炎症反应和抗氧化应激[153]。因此可以通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号转导途径，起到抑制肝纤维化的作用。研究发现相思藤总黄酮能沉默PI3K/Akt信号传导途径，显著降低CCl4诱导肝纤维化大鼠肝组织中PI3K、Akt蛋白和mRNA表达，起到肝保护的作用[34]。目前已证实黄芩素有抗肝纤维化的作用，具体表现为显著下调大鼠肝组织中关键调节因子p-PI3K、p-Akt、p-mTOR和p-p65表达量，因此可能是通过调控PI3K/Akt/ mTOR途径来实现的[76]。千层纸素A能显著抑制激活的HSC中p-PI3K、p-Akt、p-mTOR的表达量，但不影响、、的mRNA水平，其保护机制可能与介导PI3K/Akt/mTOR信号传导通路有关[114]。

4 结语

黄酮类化合物具有良好的抗肝纤维化活性。这些化合物都可以通过多通路、多靶点来抑制HSCs的激活，减少ECM的产生。大多数黄酮类化合物在CCL4、BDL、DMN、TAA、血吸虫和乙醇诱导的模型中发挥着良好的抗肝纤维化作用。然而，-GalN、ConA、CdCl2、猪血清也可建立肝纤维化模型，金雀异黄酮、槲皮素、异荭草素对其有治疗作用。TGF-β1和PDGF-BB可以体外激活HSCs。矮地茶、睡莲花、茵陈、马齿苋、芹菜素等通过抗炎症反应和氧化应激水平来参与抗肝纤维化作用。千层纸素A和二氢杨梅素既可以调节自噬，又可以诱导HSC-T6凋亡。黄酮类化合物大多能够介导TGF-β/Smad、Wnt、JAK/STAT、NF-κB信号通路。其中槲皮素可以影响Wnt通路、JAK/STAT和NF-κB通路。柚皮素通过调节TGF-β/Smad、JAK/STAT、NF-κB信号转导途径发挥作用。千层纸素A既可以介导ERS途径、TAP/HIF-1α信号通路、又能够抗肝纤维化LSEC血管生成。综上所述，黄酮类化合物作为抗肝纤维化的潜在资源，有非常高的利用价值。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Research progress on effects of flavonoids against hepatic fibrosis and their mechanisms

MA Ting, KUANG Xiao-lan, CAI Wan-na, LIU Bo, XU Fang-fang

The Second Affiliated Hospital, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510006, China

Hepatic fibrosis is a wound repair process carried out by the liver for various acute and chronic hepatic injuries. The main pathological features are excessive proliferation and abnormal deposition of extracellular matrix. Its continuous development will deteriorate into hepatic cirrhosis, hepatic carcinoma and other diseases. Hepatic fibrosis is reversible, and alleviating or reversing hepatic fibrosis is considered an important means to prevent hepatic cirrhosis and hepatic cancer. Studies have shown that a variety of flavonoids have anti-hepatic fibrosis effects, and their mechanisms are related to anti-inflammation, anti-oxidative stress, anti-apoptosis, and inhibiting abnormal accumulation of extracellular matrix. Flavonoids reduce or reverse the process of hepatic fibrosis through multiple pathways and multiple targets, and have received much attention from scholars in recent years. Flavonoids with anti-hepatic fibrosis activities and their mechanism of action reported at home and abroad in the past ten years were summarized in this paper, in order to provide reference for development of anti-hepatic fibrosis flavonoid drugs.

flavonoids; hepatic fibrosis; mechanism; signal pathway; anti-inflammation; anti-oxidative stress; anti-apoptosis

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)13 - 4146 - 16

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.13.028

2022-02-18

国家自然科学基金资助项目（82173700）；国家自然科学基金资助项目（81703379）；广州市科技局项目（202102021213）；广东省科技计划项目（2018B020207008）；广州市重点实验室项目（202002010004）

马 婷（1994—），女，硕士研究生，主要从事中药抗肝纤维化研究。E-mail: 13207719087@163.com

徐方方，女，副研究员，硕士生导师，主要从事中药药效物质基础研究。E-mail: xudubfang@163.com

[责任编辑 崔艳丽]