安罗替尼相关甲状腺功能异常：一项真实世界观察研究

李 芳，张秀萍，李智勇，刘天舒,2，周宇红，王志明,

1.复旦大学附属中山医院厦门医院肿瘤内科，厦门 361015

2.复旦大学附属中山医院肿瘤内科，上海 200032

近年来，多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）已成功应用于部分恶性肿瘤的治疗［1］。随着临床应用增加，多靶点TKI对内分泌激素的影响逐渐显现，在凡德他尼、舒尼替尼、索拉非尼、伊马替尼、培唑帕尼的临床研究中，以甲状腺功能减退症最为显著［2-5］。安罗替尼是一种新型口服小分子TKI，以血管内皮生长因子受 体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3）、C-KIT、 血小板衍生生长因子受体α（platelet derived growth factor receptor-α，PDGFR-α） 和 成 纤 维 细 胞 生长 因 子 受 体（fibroblast growth factor receptor，FGFR1、FGFR2和FGFR3）为靶点，能抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖［6-8］。安罗替尼在中国被批准用于治疗经二线以上的全身化疗后发生进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），或化疗后进展的晚期软组织肉瘤。ALTER0303研究［9］中，应用安罗替尼的患者出现促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）升高的比例为46.6%。由于临床研究入选患者的高度选择性与药物使用的单一性，与临床真实应用人群存在一定差异。临床实际泛瘤种中应用安罗替尼是否会出现甲状腺功能异常发生率的增加目前尚无明确结论。本研究旨在探讨安罗替尼在泛瘤种真实世界应用中对甲状腺功能的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2019年7月至2020年7月在复旦大学附属中山医院和复旦大学附属中山医院厦门医院诊治并应用盐酸安罗替尼胶囊的恶性肿瘤患者213例，纳入其中使用安罗替尼超过2周期者146例。本研究取得复旦大学附属中山医院厦门医院伦理委员会批准（B2022-026）。

纳入标准：（1）经病理确诊的恶性肿瘤患者；（2）曾应用盐酸安罗替尼胶囊；（3）性别不限；（4）年龄不限；（5）签署《生物样本及健康相关信息捐献者知情同意书》。排除标准：（1）使用安罗替尼治疗不超过2个疗程；（2）病例资料不完整。

1.2 一般资料收集患者人口学信息、诊断、原发肿瘤部位、转移部位、既往治疗情况、用药信息、血常规、白蛋白、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血沉、TSH、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free tetraiodothyronine，FT4）、药物不良反应。根据美国国家癌症研究所《常见不良事件评价标准》（CTCAE）5.0版［10］评价甲状腺功能异常程度。

1.3 统计学处理采用SPSS 22.0进行分析。采用双侧检验。连续变量表示为x±s或M(P25,P75)，采用Pearson相关分析、Spearman 相关分析及K-W检验分别分析甲状腺功能异常与临床特征之间的关系。分类变量以n（%）表示，采用χ2检验分析。检验水准（α）为0.05。

2 结 果

2.1 一般资料分析结果（表1、表2）显示：33.6%（49/146）患者以安罗替尼为一线治疗，35.6%（52/146）患者安罗替尼为三线及以上治疗。39.0%（57/146）患者安罗替尼联合化疗药物使用，12.3%（18/146）患者安罗替尼联合PD-1单抗使用。

表1 恶性肿瘤患者一般资料分析

表2 恶性肿瘤患者的治疗资料

续表1

2.2 合并甲状腺功能异常发生情况结果（表3）显示：在起始安罗替尼治疗时，随访时间2～15个月，中位随访时间为10个月。使用安罗替尼后，18例未随访甲状腺功能。基线甲状腺功能正常的110例，随访过程中出现甲状腺功能异常的比例为38.2%（42/110），其中甲状腺功能减退症（诊断标准：TSH水平升高，FT4降低，严重病例FT3降低）占19.1%（21/110），均为实验室检查发现异常，无相关症状；亚临床甲状腺功能减退症（诊断标准为：仅有TSH水平升高，FT3、FT4正常）占14.5%（16/110）；甲状腺功能亢进症占3.4%（5/110），4例患者为实验室检查发现，1例患者出现心悸症状，予倍他乐克对症治疗，所有患者均未使用抗甲状腺药物，未影响抗肿瘤治疗。基线甲状腺功能异常10例，2例甲状腺功能亢进症使用安罗替尼后转换为甲状腺功能减退症；其余8例为甲状腺功能减退症，使用安罗替尼后甲状腺功能状态与治疗前相同，甲状腺激素替代治疗剂量无明显变化。甲状腺功能减退症及TSH超过10 uIU/mL的亚临床甲状腺功能减退症患者仅51.9%进行甲状腺激素替代治疗。新发现的甲状腺功能异常均在起始安罗替尼治疗8个月内，其中92.6%发生在6个月内。

表3 146例患者的甲状腺功能情况

2.3 影响安罗替尼相关甲状腺功能异常发生的因素分析结果（表4）显示：应用安罗替尼患者合并甲状腺功能异常与白蛋白水平和安罗替尼疗程数相关（P＜0.05），与既往使用多靶点TKI、PD-1抗体、联合化疗、联合PD-1抗体、是否为一线治疗、是否为三线以上治疗、转移部位个数、血红蛋白、中性粒细胞计数/淋巴细胞计数、血沉、CRP水平、年龄、性别不相关。

表4 影响安罗替尼相关甲状腺功能异常发生的相关因素分析

146例患者中，27例应用安罗替尼前曾使用一些可能影响甲状腺功能的药物，包括PD-1抗体、PD-L1抗体、阿帕替尼、培唑帕尼、依维莫司、舒尼替尼、伊马替尼及上述药物联用。对这部分患者进行分析，其基线甲状腺功能异常与其他患者的差异有统计学意义（P＜0.05），但随访过程中及随访终点时合并甲状腺功能异常与其他患者差异无统计学意义（P＝0.070、0.240）。

3 讨 论

多靶点TKI是治疗某些恶性肿瘤的重大突破，但也可能导致意想不到的并发症［11］。甲状腺功能减退引起的疲劳是这些多靶点TKI的常见毒性效应，虽然发生率不低，但仍被一些临床医师忽视。纠正潜在的甲状腺功能异常可能部分或完全纠正乏力和疲劳，因此有必要定期监测临床症状和甲状腺功能［12］，并且应根据临床需要进行治疗［3,13-16］。本研究发现，泛瘤种应用安罗替尼致新发甲状腺功能异常占38.2%，不高于既往临床试验报告的发生率［17-21］，但临床实践中仍存在未进行甲状腺功能检测、出现甲状腺功能减退症后未及时给予甲状腺激素替代治疗、治疗后未及时复查及调整激素替代剂量的情况，因此，临床医师需提高认识、加强重视。

本研究中，应用安罗替尼后出现的甲状腺功能异常主要为甲状腺功能减退症，也有部分患者（4例）出现一过性甲状腺毒症，后逐渐转化为甲状腺功能减退症，因此需密切随访甲状腺功能并及时调整治疗方案。甲状腺功能异常基本都发生在起始安罗替尼治疗的6个月之内（92.6%），建议在起始安罗替尼治疗后的6个月内，每1～2个月随访甲状腺功能1次，如未发现甲状腺功能异常，6个月后可延长随访时间，每3～6个月随访1次。

相关性分析显示，应用安罗替尼患者发生甲状腺功能异常与白蛋白水平和安罗替尼疗程数相关，与其他多种肿瘤相关的临床特征无明确关系。目前内在机制尚未明确，但一定程度上说明，安罗替尼相关甲状腺功能异常独立于肿瘤病情，有待进一步研究明确内在关系。应用安罗替尼患者发生甲状腺功能异常是否与甲状腺相关抗体水平的变化相关也需引起关注，由于数据缺失较多，本研究未对两者相关性进行研究，期待进一步研究进行比较。

由于癌症治疗药物复杂，许多患者可能经历多线治疗失败，既往可能应用多种影响甲状腺功能的药物，包括多靶点TKI和免疫治疗等［2-5,22］。本研究发现，对于多线（＞三线）治疗后以及曾经使用可能影响甲状腺功能药物的患者，安罗替尼并不导致甲状腺功能异常发生增加。随着肿瘤治疗的发展，今后将有越来越多患者存在药物联合使用的情况，对于安罗替尼联合化疗或PD-1抗体治疗的患者，本研究未观察到联合用药导致甲状腺功能异常发生增加，但由于样本量较小，需在今后的研究中进一步探索。本研究为真实世界的观察性研究，与临床试验之间存在差异，真实世界中肿瘤类型和患者特征更多样化，治疗过程及用药更复杂，患者一般情况更差，提示可能对药物的耐受性更差，不良反应发生率可能会升高。但本研究甲状腺功能异常的发生率与临床试验相比未见升高，提示安罗替尼耐受性良好。但由于本研究样本量较少，纳入研究的瘤种较多，可能存在一些混杂因素，期待更大样本量更全面的研究。

综上所述，真实世界中，应用安罗替尼的肿瘤患者甲状腺功能异常的发生率为38.2%；甲状腺功能异常主要为甲状腺功能减退症，通常症状隐匿，主要为实验室检查发现，一般发生在起始安罗替尼治疗的6个月内，一般不需调整抗肿瘤治疗方案，但仍存在部分患者未检测及随访甲状腺功能的情况，需引起临床医师重视。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。