碳酸司维拉姆联合西那卡塞治疗腹膜透析患者高磷血症的临床疗效

徐晓宏，郑芳芳，米 侠，张 策，张 驰，王军升，朱爱民，周飞红，谢晓慧 (1.南京鼓楼医院集团宿迁医院肾内科，江苏 宿迁 22800，2.徐州医科大学附属宿迁医院肾内科，江苏 宿迁 22800，.南京鼓楼医院集团宿迁医院药学部，江苏 宿迁 22800)

腹膜透析技术近年来取得了很大进展，但终末期肾病(ESRD)患者血磷的控制仍面临重大挑战。在中国，透析患者中，达标的血磷(3.5～5.5 mg/dl)控制率仅为40.1%[1]。高磷血症在慢性肾脏病(CKD)患者中属于比较常见的并发症，尤其是ESRD患者，也是引起心血管不良反应和死亡的极高危险因素[2]，高磷血症的危害不容忽视。有研究表明，血清中磷离子水平增加，死亡风险相应提高(磷每升高1.0 mg/dl，死亡风险相应增加6%)[3]，而高磷血症在CKD-MBD的发病机制和临床治疗中起着重要作用[4-5]。有效降低血清磷是降低腹膜透析患者发病率和死亡率、减少心血管并发症的重要措施。探讨碳酸司维拉姆联合西那卡塞治疗高磷血症的疗效，为临床提高腹膜透析患者高磷血症达标率提供有效依据。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2018年4月～2021年4月在本院肾内科住院治疗的40例维持性腹膜透析患者，采用随机对照表法，分为对照组(碳酸司维拉姆治疗组)和观察组(碳酸司维拉姆联合西那卡塞治疗组)。对照组男10例，女10例；年龄17～86岁，平均(60.0±8.9)岁；慢性肾小球肾炎10例，糖尿病肾病8例，高血压肾病2例。观察组男9例，女11例；年龄19～85岁，平均(62±7.1)岁；慢性肾小球肾炎8例，糖尿病肾病9例，高血压肾病3例。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。入组标准：诊断为慢性肾脏病，在本院腹膜透析6个月以上；血磷>1.45 mmol/L；患者同意。排除标准：肿瘤、严重营养不良、药物难以纠正的低钙血症、对碳酸司维拉姆或西那卡塞过敏、原发性甲状旁腺功能亢进。

1.2研究计划

1.2.1研究方法：所有受试者均接受广州市百特医疗器械有限公司1.5%葡萄糖腹膜透析液，若患者病情需要可给予2.5%葡萄糖腹膜透析液，两组均采用低磷饮食，800～1 000 mg/d，观察组接受来自法国赛诺菲的碳酸司维拉姆治疗，初始剂量为800 mg/次，3次/d，日本麒麟生产的西那卡塞，初始剂量为25 mg/d，两周后根据血钙和iPTH的变化，调整剂量为0～75 mg/d。对照组给予碳酸司维拉姆，常规剂量800 mg/次，3次/d，两组均饭后服药，疗程12周，期间不使用其他磷结合剂。

1.2.2观察指标：两组均于治疗前及治疗后12周采集血清，用全自动生化分析仪测定尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)、B型脑利钠肽(BNP)、钙、磷、甲状旁腺激素(iPTH)；应用超声心动图测定治疗前后左心室厚度(LVDd)和左室射血分数(LVEF)。

2 结果

2.1两组血清Ca、P、iPTH水平比较：两组治疗前钙、磷、iPTH、BNP、LVDd、LVEF比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后，两组血磷、iPTH、BNP均较治疗前下降，下降幅度提示观察组明显超过对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组血钙均高于治疗前，观察组高于对照组，两组间差异有统计学意义(P<0.05)；观察组LVDd较治疗前有所减少，对照组治疗前后无明显变化，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组LVEF较治疗前有所增加，对照组治疗前后无明显变化，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组血清Ca、P、iPTH水平比较

2.2两组治疗前后心脏结构和功能比较：两组治疗12周后的BNP均低于治疗前，而碳酸司维拉姆联合西那卡塞治疗组治疗后BNP的下降比碳酸司维拉姆治疗组更为明显，将两组进行比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后心脏结构和功能比较

3 讨论

iPTH通常被认为是CKD-MBD的核心环节[6]，但最近的研究表明，高磷血症是慢性肾脏疾病骨和矿物质代谢异常的关键因素[7]。人体内磷的主要吸收场所在小肠，排泄器官是肾脏。CKD患者肾脏排泄磷的能力降低，由此产生的高磷血症将继续导致体内各种激素和体液因子失代偿，可以使CKD-MBD病情发展，甲状旁腺产生继发性功能亢进，血管钙化恶化，心血管不良事件，死亡风险增加和其他临床不良反应[7]。目前，对高磷血症的治疗，其主要措施就是3D原则：饮食治疗、透析治疗和磷离子结合药物治疗[8]。

人体内的磷主要分布在全身的骨骼系统、所有牙齿以及细胞内液当中，血液中的磷只占人体总含量的不到1%，血液中的磷与其他部位的磷只能进行非常缓慢的交换，因此，可以通过常规血液透析去除血液中磷的数量是有限的[9]。常规每次血液透析除磷(900±300)mg，每周3次，持续4 h，大约每周能够清除磷(2 200±400)mg；接受连续性腹膜透析的患者，每天大约可以除去(330±300)mg的磷，如此计算，每周能够除掉(2 300±200)mg的磷[10]。在最初的60～90 min透析中，磷的清除率很高，血液中的磷迅速减少，磷能够缓慢的从细胞内液转移到细胞外液(体液/血液)中，透析过程中仅带走细胞外的磷而无法有效清除细胞内的磷，透析治疗之后，磷沿着浓度梯度再缓慢地从细胞内液转移到体液和血液等细胞外液中，导致血液中的磷迅速恢复到透析前的水平，大部分患者仍处于高磷状态，这是一个无法解决的问题[11]。

碳酸司维拉姆，充当三个角色：螯合剂、拮抗剂和解毒剂，不含金属元素，不被人体吸收，能改善腹膜透析患者的高磷血症，安全性好。聚合物中的氨基离子与肠道中的磷酸盐结合可能会影响磷的吸收，但不会影响血液中的钙浓度[12]。尿毒症患者常伴有动脉钙化。传统的补钙治疗会出现明显的高钙血症，进一步加重心血管钙化的程度，碳酸司维拉姆不会引起高钙血症，可避免加重心血管疾病。对于血管及其他软组织钙化严重、高钙血症、高脂血症的CKD患者，碳酸司维拉姆是降低血磷的首选，在降低血磷水平的同时可以防止心血管疾病的恶化[13]。碳酸司维拉姆联合西那卡塞对CKD患者继发性甲状旁腺功能亢进有更显著的纠正作用。其原因可能是西那卡塞直接作用于甲状腺表面的钙受体，促进钙离子的释放和流动，增加钙离子，直接抑制甲状腺激素的合成，改善甲状旁腺功能和钙磷平衡，但是，碳酸司维拉姆对血钙水平没有影响，只能通过与肠道中的磷酸盐结合来减少血液中磷的吸收和血磷含量，因此，在这些实验数据中，碳酸司维拉姆与西那卡塞结合可以更好调节降低钙磷代谢平衡和体内iPTH的增加[14]。

BNP前体主要从心室肌细胞中分离出来，可进一步降解为生物活性BNP和非生物活性NT-Pro-BNP。研究表明，NT-Pro-BNP和BNP是预测无心血管疾病症状的CKD患者CVD和左室肥厚(LVH)的重要指标[15]。临床上对心脏射血分数进行评价的一个非常重要指标就是LVEF，在心力衰竭的诊断和治疗中应用较多。NT-Pro-BNP具有抗心力衰竭、利钠、利尿和抗心肌纤维化作用，可能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统[16-17]。此外，NT pro-BNP的浓度不受外源性脑钠肽的限制，新合成的BNP释放水平可能反映脑钠肽途径的激活对脑和心脏的损伤，具有较高的特异性和敏感性[18]。

以往研究表明，MHD患者的高磷血症与LVMI呈正相关，LVMI是LVH的危险因素[19]。早期血磷干预可能减少左室心肌梗死(LVMI)和LVH的发生，钙磷代谢紊乱是ESRD血液透析患者心律失常、心力衰竭和心源性猝死等的极高危因素[20-22]，而钙磷代谢紊乱对ESRD腹膜透析患者心脏结构影响的报道较少。ESRD患者LVH的发生发展的机理非某单一因素引起，除高血压、贫血所致的容量负荷增加，还包括尿毒症毒素、营养状态差、甲状旁腺功能异常和机体的慢性炎性反应等[23-25]。钙磷代谢发生紊乱之后，可能导致患者左心室增生肥大，早期诊断和治疗尿毒症腹膜透析患者的钙磷代谢及LVH，对预防心血管事件、改善心血管功能和生活质量具有重要的临床意义。有效的降磷治疗可在一定程度上改善腹膜透析患者的心脏结构和功能。

长期有效控制腹膜透析患者血磷浓度是防治CKD-MBD、改善心功能及预后的重要环节。本研究只是一个单中心小样本的研究，未来样本规模还需进一步扩大，这将在长期观察中得到进一步证实。