基于数据挖掘探讨中医药治疗良性前列腺增生症的临床运用现况及规律*

王耀武 郭付祥 杨荣超 温瞿华 李焱风 张富刚 黄文杰 赵 凡 张春和**

1.云南中医药大学第一附属医院/云南省中医医院（云南昆明 650021）；2.腾冲市中医医院（云南腾冲 679100）；3.南昌市生殖医院（南昌市医学科学研究所附属医院）（江西南昌 330000）；4.浙江大学医学院附属第二医院（浙江杭州 310017）；5.南通大学附属医院（江苏南通 226001）

良性前列腺增生症（benign prostatic hyperplasia，BPH）是中老年男性的常见疾病之一，其患病率在40岁以后开始增加，大多数60岁以上的男性均会在一定程度上受到BPH影响，BPH的临床特征主要是尿液存储及膀胱排空障碍，表现为下尿路症状，如尿频尿急、夜尿增多、排尿等待甚或困难、尿后滴沥等[1,2]。Wang等[3]的研究报道显示，1989～2014年期间中国大陆40岁以上男性BPH总体流行率为36.6%，其中1998年BPH流行率为25.0%，2007年攀升至66.9%，而2008～2014年期间又有所下降。尽管在上述时限期间内，中国大陆男性BPH流行率表现得不太稳定，但不可否认的是，社会逐渐步入老龄化的过程中，BPH及其所致下尿路症状势必会给越来越多的中老年男性带来诸多身心困扰，并加重经济负担。

BPH在中医学中一般归为“癃闭”范畴，其中医病名为“精癃”，属于中医优势病种之一。近年来，BPH相关的病因病机、证候证型、治法治则及临床与实验研究方面已取得不少进展[4]，本课题组围绕中医药防治BPH及梗阻所致膀胱结构和功能损伤亦开展了一系列研究。2016～2017年期间，张春和等在中华中医药学会男科分会和外科分会的支持下分别发布了《良性前列腺增生症中医诊治专家共识》[5]和《基于肾虚瘀阻论治良性前列腺增生症专家共识》[6]；2019年，中华中医药学会发布了95个中医优势病种的中医临床路径和中医诊疗方案 （2018年版）（网络来源：http://www.cacm.org.cn/zhzyyxh/tzgg/lanmutzgg.shtml），其中，精癃（BPH）中医临床路径和诊疗方案由云南省中医医院秦国政教授牵头，张春和、李焱风、秦国政作为主要完成人执笔形成。上述专家共识、临床路径和诊疗方案的统一、规范化均促进了中医学对BPH的认识和防治策略。

但自古至今，包容与开放是中医学的生命力，“百花齐放”是中医学经久不衰、持续发展的源动力。目前，诸多学者运用中医药治疗BPH的研究报道层出不穷。身处“大数据时代”，本课题组认为通过数据挖掘手段进一步阐示中医药治疗BPH的临床运用现况并分析其中规律是具有实际意义的，因此，本文拟运用多种数据处理软件，对2001年～2021年期间公开报道中所涉及中药的类别、功效、性味及归经进行规范化数据库管理，并结合不同统计学方法对整合后的数据予以挖掘分析，以期为临床运用中医药防治BPH提供参考依据。材料与方法

一、数据来源

通过检索万方数据知识服务平台（WanFang Data）、中国知网（CNKI）以“精癃”、“前列腺增生”、“中医治疗”、“中医药治疗”等为检索词，检索2001～2021年相关文献。

二、纳入和排除标准

1.文献纳入标准 ①文献为数据库中2001～2020年中医药治疗前列腺增生的临床文献；②符合BPH中西医诊断标准[5,7]；③有完整的、明确的中医处方；④有明确的临床疗效。

2.文献排除标准 ①综述类、动物实验类、会议类文献；②联合疗法及特殊疗法治疗BPH文献；③文献组方不完整、不明确；④重复发表的文献；⑤临床疗效不明确。

三、数据标准化

符合纳入标准的文献通过Excel表格对所收集的文献处方进行规范化整理，参照2020版《中华人民共和国药典》、《中华药海》（冉先德主编）[8]、《中药学》（新世纪第四版，钟赣生主编）对中药进行规范化处理，如：酒萸肉、枣皮、山萸肉统一命名为山茱萸；土鳖虫、土元统一命名为地鳖虫。其中黄皮核、桃核、推丸、乌灵菌粉、荔枝草性味归经及药物类别无法使用参照标准检索，故剔除研究范围。对纳入文献处方包含的中药按照“无=0”、“有=1”进行赋值。

四、数据管理与统计分析

①频数统计：利用Microsoft Office Excel软件对符合纳入标准的文献处方整理，统计每一味药出现的频数，以及药性、药味、归经频数。每味药用方频率=每味药的频数/纳入标准的处方数；药物频率=药物频数/所有药物频数之和。②关联分析：采用Weka 3.8对中药潜在关联规则进行分析，应用Cytoscape 3.6.1绘制可视化中心度分析图。③聚类分析：采用SPSS22.0进行系统聚类分析；④因子分析：采用SPSS22.0进行“分析-降维-因子分析-主成分”对高频中药进行因子分析。

结 果

一、文献纳入情况

本研究依照上述方法筛选共纳入方剂176首，涉及中药204味，累计使用中药总频次2001次，药性总频次2001次，药味总频次3189次，归经总频次5143次。

二、高频中药使用分布

通过选用频次≥19的中药，共有35味中药，分别为：黄芪、牛膝、穿山甲、茯苓、肉桂、泽泻等35味药，见表1。

表1 治疗BPH的高频中药频数分布表（续前页）

表1 治疗BPH的高频中药频数分布表

三、高频中药类别、药性、药味、归经分布

对频次≥19的中药进行类别分类，共出现11种类别药物，如：活血化瘀药、补虚药、利水渗湿药等。其中活血化瘀药出现次数最多，共占据10味药，出现频次为393次，见表2；根据药性分类显示：共出现平、温、寒、热4种药性，其中药性以平性为主，有12味药物，用药频率为23.74%，见表3；根据药味分类显示：甘味＞苦味＞辛味＞淡味＞酸味＞咸味＞涩味，其中以甘味、苦味、辛味为主，见表4；根据药物归经分类显示：肝＞肾＞脾＞心＞肺＞胃＞膀胱＞大肠＞心包＞小肠＞胆，35味药中未见三焦归经。其中肝、肾、脾出现次数较多，见表5。

表2 治疗BPH的中药类别归类分布表

表3 治疗BPH高频中药药性分布

表4 治疗BPH的中药药味归类分布表（续前页）

表4 治疗BPH的中药药味归类分布表

表5 治疗BPH的中药归经归类分布表

四、高频中药关联规则

使用Weka3.8进行关联分析，主要目的是找出强关联规则，设置最小支持度10%、最小置信度50%和最大前项数1进行关联规则分析，所得药对配伍规则结果，见表6；根据药对的关联规则，应用Cytoscape3.6.1以可视化中心度图绘制的方式将药对关联规则展示出来，见图1；设置以最小支持10%、最小置信度60%和最大前项数2进行关联规则分析；所得药组配伍规则结果见表7。

表7 治疗BPH的药组关联规则表

图1 药对关联规则图

表6 治疗BPH的药对关联规则表

五、聚类分析

对频次≥19的中药进行系统聚类分析，根据聚类谱系图所示：对排名前35味中药分为8组，8组分别为：①莪术、三棱、黄柏、丹参、水蛭、大黄、淫羊藿、白术、党参、乌药、益智仁、琥珀、桔梗、菟丝子；②车前子、甘草；③红花、川芎、赤芍、浙贝母、当归、桃仁；④黄芪、肉桂；⑤穿山甲、王不留行；⑥牛膝；⑦茯苓、桂枝、泽泻；⑧牡丹皮、山药、附子、山茱萸、熟地黄。如图2，根据树状图所示，药物分散性较好，且药物之间关系紧密，符合临床实践经验。

图2 高频中药聚类分析树状图

六、因子分析

对频次≥19的中药进行因子分析，进一步应用IBM SPSS22.0软件选择“分析—降维—因子分析—主成分”对高频中药进行因子分析以提取常用中药组方，并结合中医理论对公因子的临床意义进行分析。KMO检验系数为0.620，Bartlett球形检验P=0.000，可以做因子分析。结合碎石图（见图3）共得到特征值＞1的公因子13个（见表8），累积方差贡献率为64.984%，表明公因子具有代表性。

表8 治疗BPH高频药物公因子（续前页）

表8 治疗BPH高频药物公因子

图3 高频药物因子分析碎石图

讨 论

BPH在中医学中被称为“精癃”，亦属于“癃闭”、“癥瘕”、“积聚”等概念范畴，病变部位被认为在于“精室”、“膀胱”。“癃闭”之名首见于《黄帝内经》：“涸流之纪……上宫与正宫同，其病癃闭，邪伤肾也。”《素问·从上古天真论》认为“七八……天癸竭，精少，肾脏衰，身体皆极”，故男子七八之年，肾脏衰惫，身体各脏腑功能减弱；而肾与膀胱相表里，膀胱气化无力，又“气为血之帅，血为气之母”，可出现肾（气）虚所致血瘀阻塞通道、水湿内阻。临床症状可出现排尿异常，如尿频尿急、夜尿频次增加、尿液点滴而出、尿线细甚或尿潴留等。《素问·宣明五气篇》描述为：“膀胱不利为癃，不约为遗溺”，《素问·标本病专论》：“膀胱病小便闭”。本文通过采集、分析相关文献数据，从数据挖掘探手段探讨中医药治疗BPH的临床运用现况及规律：

1.高频中药及性味归经

对频次≥19的高频中药进行分析后发现：临床运用以活血化瘀药、补虚药、利水渗湿药居多，主要以黄芪、牛膝、穿山甲、茯苓、肉桂、泽泻为主。结合文献复习，黄芪为中老年患者补气常用药物，在治疗BPH时具有显著疗效。相关临床文献研究表明：黄芪注射液治疗BPH能够明显改善症状，这可能与黄芪主要成分黄芪皂苷能促进尿道内口扩张开放有关；同时与α受体阻断剂合用时，能使腺体缩小，减少膀胱残余尿量，使排尿梗阻症状改善，取得显著疗效[9]。穿山甲为“从瘀论治”BPH的重要药物，具有通窍、破瘀、消癥以通利小便的作用[10]，但穿山甲属国家一级保护动物，故目前将其鳞片制成中药饮片尚存争议，通常以猪、牛、羊甲或者水蛭代替[11,12]。马健雄等[13]认为BPH患者局部腺体增生，属于癥块内结，故治疗用王不留行、水蛭、丹参以活血通络、缓消癥块、通利小便。张春和在临床中擅于将“黄芪-水蛭”[14,15]为药对通过益气补肾、祛瘀通窍（前列通窍胶囊[16]）治疗BPH及其所致的膀胱功能障碍。牛膝，酸苦甘平，本药善于下行，既可活血祛瘀，又能利尿通淋。《医学衷中参西录》[17]记载牛膝“原为补益之品，而善引气血下注，是以用药欲其下行者，恒以之为引经……通利小便，此皆其力善下行之效”。因此，临床应用牛膝时既可驱邪而不伤正，又可作为佐使药引血下行助小便通利。茯苓、泽泻均为利水渗湿药，在治疗BPH时频繁使用。许伟等[18]对泽泻-桂枝-茯苓进行网络药理学分析后得出其化学成分可以多个靶点、多个通路抑制BPH。肉桂为辛甘大热之品，可补火助阳、温通经脉。赵冰等[19]指出肉桂之类的温通阳气药物具有催化作用，可使阴精转化为肾中阳气，推动肾的气化作用。王安喜[20]通过动物实验指出任何剂量的肉桂提取物均能明显改善BPH。《本草求真》[21]记载：肉桂“大补命门相火，益阳治阴”，主要针对肾阳不足型BPH患者，故中老年患者，特别是肾脏衰败、元阳亏虚所致膀胱气化无力而夜尿频数者，以肉桂温补肾阳、温煦脏腑，使肺、脾、肝、肾、膀胱、三焦得以温煦致水道通畅，人体精气血津液代谢后经水道下输下焦，最后由肾阳助膀胱气化将代谢水液排出体外。同时，肾阳温煦为“阳化气”提供能量，助阳化浊、气化水，使浊水从膀胱气化而出。

对性味归经数据挖掘结果统计后发现BPH临床用药主要以平温、甘苦辛为主。《临证指南医案》曰：“凡肾虚忌燥，以辛润温药。”因此，BPH患者肾气亏虚，多以温性药物活血益气补肾；平性药物则有益于调燮阴阳，适用于中老年BPH患者年衰正气渐衰之体质。用治BPH的药物归经多为肝、肾、脾。肝主疏泄，助三焦水液运化，通畅水道；若肝气郁结，疏泄失司，瘀血阻滞，水道不痛，发为癃闭。如《灵枢·经脉》曰：“是主肝所生病者，胸满，呕逆，飧泄，狐疝，遗溺，闭癃”。张春和[22]临床诊疗BPH多从脏腑论治，认为肝血瘀滞亦与BPH发病密切相关。肾为人体先天之本，与膀胱相表里，若肾精不足致肾与膀胱气化不利，故小便不通。如《圣济总录》所载：“肾精不足，气化不利，气不传化……水道不宣，故小便不通也”。孙自学[23]指出肾脏衰惫为BPH的首要原因，随着年龄增长，肾脏衰弱、肾气固摄失司及肾阳不足无以助膀胱气化，致小便不利。脾胃居于中焦，为后天之本，故受纳五谷以散精微濡养肾与膀胱，使膀胱气化有常；脾胃为气机升降枢纽，清气升浊气降，则小便通利。如《问斋医案》所载：“盖小便利于不利，中气为之斡旋”。崔刚等[24]指出脾肾不足是BPH的发病之本，若脾肾亏虚致水湿不得运化，或气血运行不畅，膀胱气化受阻发病。另外，宋春生[25]对BPH辨病与辨证分析指出BPH与肝、肾、脾、肺脏腑功能异常密切相关，为临床研究提供了理论基础。

2.高频药物关联分析

BPH属于老年性疾病，病程较长，病性往往虚实夹杂。李曰庆教授[26]指出年老肾虚、膀胱气化无力，或下焦虚寒、固摄失常是发病之本，且久病易致气虚血瘀、阳虚血凝；瘀结下焦致经络阻滞，故加重本虚，为发病之标，因此李曰庆教授在临床诊疗中提倡攻补兼施。通过对药物进行关联规则分析总结出常见药对配伍，常用的药对有桂枝-茯苓、党参-黄芪、桃仁-红花等等。其中置信度最高的药对为：桂枝-茯苓，代表方剂为桂枝茯苓丸，《金匮要略·夫人妊娠病脉证并治第二十》：“妇人宿有癥病……其癥不去故也，当下其癥，桂枝茯苓丸主之”。为BPH从癥瘕论治的代表方剂。高健刚等[27]通过桂枝茯苓丸加味联合多沙唑嗪作为治疗组与单用多沙唑嗪作为对照组治疗BPH进行对比，结果显示治疗组临床疗效明显优于单用多沙唑嗪组。支持度最高的药对为：肉桂-黄芪，代表方前列通窍胶囊，前列通窍胶囊为张春和教授经验方[16]，现为云南省中医医院院内制剂，主要由黄芪、水蛭、肉桂等组成。张春和教授认为肾虚瘀阻为BPH基本病机，故临床遣方喜用“黄芪-肉桂”，意在益气助阳以助下焦气化而利小便。

所得药组配伍可见，常用的角药包括：山茱萸-牡丹皮-茯苓、熟地黄-牡丹皮-茯苓、泽泻-牡丹皮-茯苓等，其中置信度最高的是山茱萸-牡丹皮-茯苓、熟地黄-牡丹皮-茯苓，代表方剂为济生肾气丸，首载于《严氏济生方》，《严氏济生方》曰：“加味肾气丸，治肾虚腰重脚重，小便不利”。其主要由车前子、茯苓、附子、牡丹皮、牛膝、肉桂、山药、山茱萸、熟地黄、泽泻组成；故温补肾阳、化气行水是临床治疗BPH的主要思路之一。另外，支持度最高的是：“牛膝-穿山甲-黄芪”与“茯苓-山茱萸-附子”，说明这两组药物在治疗BPH具有普适性。“牛膝-穿山甲-黄芪”角药温阳益气、活血化瘀，为许多临床医生首选组合，例如：李曰庆教授[26]自拟方中黄芪为君药，重在补肾利尿；穿山甲活血化瘀，软件散结；牛膝为使药，引诸药下行。袁轶峰等[28]根据贺菊乔教授经验方-前列通汤制成前列通胶囊，其中药物处方黄芪益气利水、大补元气助血行，穿山甲善于走窜、功专消散癥块，诸药合用共奏益气利水、活血散结之功。“茯苓-山茱萸-附子”角药组合代表方也为济生肾气丸。因此在药物关联中，济生肾气丸中药物均体现出最强关联，有最高的置信度。以上角药配伍均体现了攻补兼施之法。

3.高频药物聚类分析及因子分析

通过对药物进行聚类分析及因子分析共得出8类组方和13对公因子，主要体现出活血化瘀、温阳益气、利水渗湿的用药特点。

公因子1（茯苓、泽泻、熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、附子）与聚类结果7、8（茯苓、桂枝、泽泻、牡丹皮、山药、附子、山茱萸、熟地黄）有较高相似度，代表方药为金匮肾气丸，首载于医圣张仲景的《金匮要略》。其功效温补肾阳，化气利水，主治年老肾虚，致膀胱气化不利，小便异常。《血证论》曰：“若是阳虚不能化水者，金匮肾气丸治之”。廖茜珣[29]应用金匮肾气丸辅助治疗BPH可以降低国际前列腺症状评分（IPSS）和生活质量评分（QOL），显著改善BPH症状。

公因子2（三棱、莪术）主要以活血化瘀为主，是治疗BPH常用药对。李秋贵等[30]在临床中多应用此药对缩小前列腺体积，缓解尿路不畅症状；公因子3（桃仁、赤芍、红花）与聚类结果3（红花、川芎、赤芍、浙贝母、当归、桃仁）相似，两者均以活血化瘀为主，但聚类结果3更重视“痰瘀互结”；公因子7（当归、浙贝母、穿山甲）和公因子8（桔梗、牛膝、王不留行）也以痰瘀互结为主，浙贝母苦寒、桔梗苦辛平，二者均归肺经，而中医五行相生学说认为肺为肾之母，肺主宣发肃降、主治节，故小便通畅。若宣降失司，水道不通，则小便不利。治疗时宜开宣肺气，以促进小便通调，有“提壶揭盖”之意。秦国政教授[31]认为肾气虚衰，气血运行不畅致湿痰不运、痰浊败精瘀阻，使膀胱气化不利、水道不通；张春和等[32]通过对BPH中医证候分布规律研究指出痰瘀互结型患者占10.9%；崔学教教授[33]在临床治疗BPH的经验中应用桔梗开宣肺气以利尿；白强明等[34]基于“金水相生”理论提出BPH以“肺肾两虚”为本，肺金为肾水之母，若肺宣降失司致水道不通，使肾与膀胱水液代谢异常，则小便不利；肺主宗气助运行气血，若肺气不足使气血运行受阻，使气血瘀结增生于腺体致小便不畅。故以“肺通调水道，肾蒸腾气化”为出发点治疗BPH。《金匮要略》曰：“妊娠，小便难，饮食如故，归母苦参丸主之”。于华芸[35]对当归贝母苦参丸进行药理学分析得出其核心成分可作用生物学过程相关基因/蛋白以及衰老等GO分子功能，通过促性腺激素释放激素、雌激素、趋化因子、凋亡、VEGF等信号通路，抑制前列腺组织增生，故当归贝母苦参丸临床中也用于治疗BPH。

公因子2、4、5、10共同组合与聚类分类结果1相似，全方体现“攻补兼施”原则，攻伐时不忘培本固元。公因子5（菟丝子、琥珀、乌药、益智仁）代表方剂为补肾导浊颗粒[36]，该方为金保方经验方，全方合用以助患者补益肾气、行气活血、祛湿化浊。公因子6（肉桂、桂枝）为辛甘温之品，可温补元阳以改善下焦虚寒之膀胱气化不利。李海松[37]认为肝肾亏虚致气血推动无力，败精血瘀阻滞精室使排尿通道阻塞，故治疗时以“温阳化气、活血消癥”为主。赵冰等[19]指出温阳化气是治疗BPH的重要法则。公因子9（水蛭），水蛭咸苦平归肝经，具有逐瘀消癥功效。宋春生[38]指出BPH慢性迁延可导致病邪致络，当属络脉病变，故用通络法治疗BPH，以虫类药水蛭搜剔络脉之邪以通利小便。陈双彪[39]在临床中应用水蛭斑蝥汤治疗BPH时可以缓解下尿路症状。

公因子11（甘草、淫羊藿）均为补虚类药物。甘草不仅可补脾益气，助脾行气生血，还调和诸药，防诸药峻烈伤及根本。淫羊藿主要补肾壮阳、顾护元阳，防攻伐太过伤及正气。公因子12（大黄、川芎）具有活血祛瘀功效。大黄可逐瘀通经；川芎活血行气，为血中气药。公因子13（车前子）主要以车前子单味药为主，意在清热利尿通淋；多与茯苓、泽泻同用治疗小便不利，如八正散（《和剂局方》）。李冲冲[40]指出车前子水提液中的桃叶珊瑚苷具有抗炎作用，炎症在BPH病理生理进程中扮演重要角色，2014年Zlotta AR等[41]发表在《欧洲泌尿外科学杂志》的一项研究报告显示，尽管亚洲男性或白种男性的生活饮食习性迥异，但其中老年男性前列腺组织中普遍存在慢性炎症（chronic inflammation），且与BPH呈强相关性，因此，车前子在用于治疗BPH中或与其抗炎作用相关。另外，王毓平等[42]通过动物实验表明车前子提取物可以降低组织中双氢睾酮含量，从而有效的抑制BPH。

综上所述，本研究通过对二十余年BPH相关临床报道进行频数统计关联分析，初步阐释了临床治疗BPH的中药组方规律。本研究显示：目前中医药治疗BPH主要通过益气健脾、温阳补肾、活血渗湿祛痰等，也侧面反映BPH的发生以脾肾气（阳）虚为本，血瘀、湿阻、痰凝为标，本虚标实为该病的病机特点，上述结论可为临床医师认识及运用中药（复方）防治BPH提供一定参考。