中医疗法与胆碱酯酶抑制剂治疗阿尔茨海默病的网状Meta分析

熊凡捷，赵薇，宋凯，黄爱玲，张虹▲

(1.成都中医药大学针灸推拿学院/第三附属医院，四川 成都 610075；2.中国中医科学院广安门医院，北京 100032)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一种不可逆转的、不可治愈的渐进性神经退行性疾病，以认知功能损害，以及功能独立性的丧失和行为改变为主要临床表现[1]，占所有痴呆类型的50%～70%，也是老年痴呆的最常见类型。近年有卫生经济学研究显示，中国目前由AD造成的社会经济负担占国内生产总值的1.47%，高于全球平均水平，随着中国步入老龄化社会加速，这一数值预计将不断上升[2]；另有流行病学调查显示，截至2019年，我国已有1000多万AD患者，这一数字预计将在2020年达到1450万人，2050年可能将超过3000万人[3]。

目前AD的成病机制尚不明确，临床主要使用多奈哌齐，加兰他敏和利斯的明等胆碱酯酶抑制剂(Cholinesterase Inhibitors,ChEIs)，通过阻断负责乙酰胆碱分解的酶的作用，以增强脑内胆碱能神经传递，从而达到对症治疗的作用[4-5]。众多研究证实ChEIs可在一定程度上延缓AD的临床症状，诸如神经精神症状(Neuropsychiatric Symptom,NPS)、记忆能力减退或相关认知行为障碍，但并无预防和治愈的作用，且长期服用有一定的副作用[5-8]。

近年来，包括中药、针灸在内的中医疗法治疗AD已成为热点研究方向，相关循证医学评价研究表明中医疗法治疗AD疗效显著[9]。更有研究认为其在改善患者的认知水平方面优于ChEIs，但结论尚有争议，尚缺乏更高质量的评价[10]。同时，现有的临床试验多为中医干预或中西医联合干预等疗法之间的两两比较，缺乏各具体传统疗法之间的交互比较。为进一步揭示中医疗法治疗改善AD的可行性和优势性，本研究采用网状Meta分析的方法，以ChEIs为共同参照，将多种中医单一疗法、中医综合疗法与中西医结合疗法进行评价与比较，并按优势程度排序，以期能为中医临床干预AD的提供更高质量的治疗方案和循证医学证据。

1 资料与方法

该方案已通过国际化前瞻性注册数据库(PROSPERO)注册，注册号:CRD42020156184。研究参照PRISMA声明(Meta分析报告标准)开展[11]，纳排标准遵循PICOS原则。

1.1 纳入标准

1.1.1 研究对象 AD患者符合美国精神病学会修订的《精神障碍诊断与统计手册》或美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会诊断指南协作组编写的阿尔茨海默病痴呆诊断标准。纳入患者年龄、性别等基线无显著差异，有可比性。

1.1.2 干预措施 中医治疗:选取以传统中医理论为指导的干预方式，根据治疗手段的不同进行分别合并；限定纳入文献的干预组为中医药治疗或中西医结合治疗。

1.1.3 对照措施 西医治疗：根据2018年阿尔茨海默病诊治指南[12]，选择胆碱酯酶抑制剂。尽管各种ChEIs在用药剂量、频次等方面存在差异，但经查阅文献并未发现能够否定其相互之间具有药效一致性的明确证据，故在研究中视为一种ChEI进行合并比较。对照组为中医药、中西医结合或单纯西药。干预与对照组包含至少两种及以上的干预措施。

1.1.4 结局指标 总有效率、简易智能精神状态检查(Mini-Mental State Examination,MMSE)量表评分为主要结局指标，日常生活活动(Activity of daily living,ADL)量表评分为次要结局指标。

1.1.5 研究设计类型 中医疗法、ChEIs治疗AD的随机临床对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)，无论是否提及分配隐藏或盲法，不限发表时间和研究地域。

同时满足以上5项方可纳入分析。

1.2 排除标准

①非RCT；②多次发表、数据错误、描述不清；③治疗组或对照组含有纳入标准之外的治疗方式；④无明确诊断标准及疗效标准；⑤合并其他影响认知功能疾病，如帕金森病等。

1.3 文献检索

1.3.1 文献检索来源 检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM、VIP、Wan-Fang数据库中已公开发表的中医疗法治疗阿尔茨海默病的临床随机对照试验。此外，检索OpenGrey数据库补充灰色文献。

1.3.2 检索策略 中文检索词包括：“阿尔茨海默”“老年痴呆”“老年性痴呆”“中医”“中医药”“中医疗法”“内服”“外治”“针灸”“推拿”“按摩”“针刺”“灸”“温针”“电针”“熏洗”“穴位”“穴位注射”“穴位埋线”“拔罐”“刮痧”“功法”“气功”“太极”“八段锦”“随机”“随机对照”；英文检索词包括,“Alzheimer’s Disease” “Dementia Senile” “Alzheimer Type Dementia(ATD)” “Traditional Chinese Medicine” “TCM” “External application” “Acupuncture” “Acupuncture-moxibustion” “Electroacupuncture” “Moxibustion” Hydro-acupuncture” “Tuina” “Massage” “Ironing” “Fumigate” “Steam washing” “Cupping” “Scraping” “Tai chi” “Qi gong” “Ba duan jin” “Clinical Trial”“Randomized Controlled Trial”。采用主题词+自由词形式，根据不同数据库调整具体检索策略。检索时限截至2020-10-24，限定语种为中、英文。

1.4 文献筛选和资料提取

文献筛选由两位研究人员独立进行，通过NoteExpress软件进行文献录入及去重；依次通过阅读文题、摘要、全文进行初筛和复筛，排除不符合纳入标准的文献；对最终纳入文献进行资料提取，并交叉核对，如有异议，交由第3位研究人员裁定。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究者按照Cochrane Handbook 5.1.0对纳入研究的偏倚风险进行评价，内容包括：①随机序列产生的方法；②分配方案是否隐藏；③是否对受试者、研究者施盲；④是否对结局评价者施盲；⑤结果数据是否完整；⑥是否选择性报告研究结果；⑦其它偏倚来源。如有分歧，请通讯作者裁定。采用 Review Manager 5.3 制作纳入研究的偏倚风险图。

1.6 统计分析

发表偏倚或小样本效应采用STATA 13.1进行检测。网状Meta分析采用ADDIS1.16.8进行实现[13]。计数资料采用比值比(Odds Ratio,OR)、计量资料采用均数差(Mean Deviation,MD)，且均以95%置信区间(Confidence interval,CI)进行统计分析。首先根据各结局指标绘制证据网络图[14]，并对相应数据采用点分法模型(Node-Split Model)进行一致性检验[15]。对模型进行迭代运算，通过潜在的标尺缩减参数(Potential Scale Reduced Factor,PSRF)检测收敛性，PSRF值越接近1，表示收敛性越高，模型越稳定，结果越有效。最后对各治疗措施进行疗效排序预测。

2 结果

2.1 文献检索结果

各数据库去重初筛获得相关文献5043篇，经严格遵循纳排标准筛查后，最终纳入56个RCT[16-71]，确诊AD患者共计4732名。流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献基本特征

56个RCT研究地点均在中国，其中28篇提及基金项目支持来源[11-12,17,21-24,29,32-33,36-37,39,42-44,48-49,51,53,55-58,60-63,67-71]，4篇提及通过伦理审查[46,50,56,68]，余未记录。各研究均报告各干预组间性别、年龄等基线齐，具有可比性。其中四臂试验2个，三臂试验2个，其余均为两臂试验。各组样本量介于15～128例之间，共涉及中药、中成药、针刺、电针、灸法、ChEI及其之间组合和综合疗法共计13种。疗程多为8～12周，最短28 d[32]，最长48周[34,48]。仅有3个RCT记录随访[30,33,63]，随访时间均为24周(6月)。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入网状Meta分析的文献基本特征

2.3 纳入研究的方法质量学评价

根据Cochrane偏倚风险评价，所有RCTs均提及随机化，其中有34个RCTs[26,30,34,39,41-46,48-51,53-56,59-71]描述通过的“计算机随机”或“随机数字表法”产生随机序列。6个RCTs[34,47,56,63,69,71]描述了分配隐藏方法，5个RCTs[17,34,47,58,69]记录并实施了盲法，15个研究[28-29,32,34,39,40,47,54,60-63,68-69,71]记录了脱落及处理。偏倚风险图见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价图

2.4 网状Meta分析结果

2.4.1 证据网络图 如图3所示，方框表示各种干预方式，连线表示该两种干预方式具有直接比较的RCT证据，数字表示该直接比较的研究数。

2.4.2 点分法检验及收敛性判断 根据表2所示：总有效率、MMSE显示P值均>0.05，故均可通过一致性模型分析；而以ADL为结局指标的文献之间不存在直接比较与间接比较之间的比较，故无需采用点分法进行检验，可直接通过一致性模型分析。各结局指标非一致性模型因子(Inconsistency Factors)跨过0，非一致模型标准差(Inconsistency Standard Deviation)跨过 1(见表3)，且经迭代后，各模型PSPF值在1附近，提示收敛性较高，结果稳定性良好。

表2 点分法分析检验结果

表3 非一致性模型下分析结果

注：(a)总有效率；(b)MMSE；(c)ADL；A=中药，B=针刺，C=中药+针刺，D=中成药，E=ChEIs，F=中药+ChEIs，G=电针，H=中药+电针，I=中成药+ChEIs，J=针刺+ChEIs，K=电针+ChEIs，L=针刺+中成药+ChEIs，M=中药+灸法+ChEIs

2.4.3 总有效率 42篇文献报道总有效率：中药[OR=1.76,95%CI(1.29,2.40)]、中药+针刺[OR=3.12,95%CI(1.64,5.98)]、中药+ChEIs[OR=3.58,95%CI(2.09,6.18)]、中药+电针[OR=15.30,95%CI(2.43,128.12)]、中成药+ChEIs[OR=3.23,95%CI(1.21,9.08)]、针刺+ChEIs[OR=7.96,95%CI(1.44,66.82)]、电针+ChEIs[OR=3.41,95%CI(1.17,10.88)]均显著优于单独运用ChEIs；对各干预措施在总有效率方面进行疗效排序预测，如图4(a)所示：中药+电针(0.62)>针刺+ChEIs(0.28)>针刺+中成药+ChEIs(0.06)>中成药+ChEIs(0.014)>中药+ChEIs=电针(0.007)>中药+针刺(0.004)>中药+灸法+ChEIs(0.003)>电针+ChEIs(0.002)>中药=针刺= ChEIs=中成药(0)。

2.4.4 MMSE评分 53篇文献报道MMSE评分：中药[MD=1.13,95%CI(0.34,1.90)]、中药+针刺[MD=1.98,95%CI(0.64,3.40)]、中药+ChEIs[MD=2.26,95%CI(0.94,3.59)]、中药+电针[MD=8.58,95%CI(4.08,12.99)]、针刺+ChEIs[MD=3.49,95%CI(0.04,6.83)]、电针+ChEIs[MD=4.09,95%CI(1.87,6.37)]均显著优于单独运用ChEIs；中医综合疗法与单一中医疗法比较，则中药+电针显著优于中药[MD=7.45,95%CI(2.92,11.94)]、针刺[MD=8.53,95%CI(3.79,13.17)]、中成药[MD=7.16,95%CI(2.43,11.82)]及电针[MD=6.74,95%CI(1.40,12.18)]。如图4(b)所示，在MMSE评分改善方面，各干预措施优势性预测排序为：中药+电针(0.94)>针刺+ChEIs(0.03)>针刺+中成药+ChEIs(0.02)>电针+ChEIs(0.005)>电针(0.003)>中成药+ChEIs=中药+灸法+ChEI(0.002)>中药+ChEIs=中药+针刺=中成药=中药=针刺= ChEIs(0)。

2.4.5 ADL评分 30篇文献报道ADL评分。由于ADL评分标准为分数越高提示日常生活能力受损程度越大，反之则提示日常生活能力的改善，故结果显示为：电针+ChEI[MD=9.26,95%CI(1.95,16.50)]、针刺+中成药+ChEIs[MD=7.74,95%CI(0.51,14.99)]优于单纯运用ChEIs，且有统计学意义；电针+ChEI显著优于针刺[MD=8.52,95%CI(0.09,16.99)]、中成药[MD=8.46,95%CI(0.29,16.34)]单独运用。如图4(c)所示，在ADL评分改善方面，各干预措施优势性预测排序为：电针+ChEIs(0.54)>针刺+中成药+ChEIs(0.34)>中成药+ChEIs(0.09)>中药+针刺(0.02)>中药+电针(0.005)>针刺= ChEIs(0.001)>中药+ChEIs=中药=中成药(0)。

注：(a)总有效率；(b)MMSE；(c)ADL；A=中药，B=针刺，C=中药+针刺，D=中成药，E= ChEIs，F=中药+ChEIs，G=电针，H=中药+电针，I=中成药+ChEIs，J=针刺+ChEIs，K=电针+ChEIs，L=针刺+中成药+ChEIs，M=中药+灸法+ChEIs

2.5 比较-校正漏斗图

如图5为各结局指标的比较-校正漏斗图，MMSE和ADL结果对称性较差，提示可能存在发表偏倚或小样本效应。

注：(a)总有效率；(b)MMSE；(c)ADL；A=中药，B=针刺，C=中药+针刺，D=中成药，E= ChEIs，F=中药+ChEIs，G=电针，H=中药+电针，I=中成药+ChEIs，J=针刺+ChEIs，K=电针+ChEIs，L=针刺+中成药+ChEIs，M=中药+灸法+ChEIs

3 讨论

中国是世界上痴呆患者数目最多的国家[72]，阿尔茨海默病是该群体的主要类型。ChEIs是国际公认的具有缓解AD临床症状作用的一线药物，但并不能改变AD的病程[73]。本研究首次采用网状Meta分析的方法，以ChEIs作为共同参照，将现阶段的各种中医药疗法治疗AD的RCT纳入网络，客观评价不同中医药疗法与ChEIs之间的疗效与差异，为传统医学治疗AD提供更优质的临床方案和循证证据。

本次研究共纳入56个RCT，样本量共计4732例，涉及中药、中成药、针刺、电针、灸法、ChEIs及其综合疗法共13种疗法。针对总有效率、MMSE评分、ADL评分三个结局指标共形成70对两两比较。结果显示：电针+ChEIs在三种结局指标下均显著优于单独运用ChEIs；在所有排序预测中，无论是中医综合疗法还是中西医联合运用均优于某一疗法的单独运用；在总有效率与MMSE评分改善方面，中药、针刺与ChEIs在单独运用时的疗效差异不明显，其余疗法均优于此三者的单独运用，且中药+电针为最优方案；在ADL评分改善方面，电针+ChEIs为最优方案，其余综合疗法大多优于ChEIs的单独运用。因此，本研究认为中医综合疗法和中西医结合疗法能有效改善AD认知功能及生存质量，优于单纯中药、针刺和ChEIs治疗，尤其是中药+电针以及电针+ChEIs的联合方案，在AD的治疗中优势效果明显，可为临床决策提供参考。

本研究的局限性包括：①原始文献大多未报告病情轻重程度和不良反应，且疗程长短不一，故本研究没能以病情和疗程做亚组分析，亦未进行安全性评价；②最终纳入的文献均为国内研究，且应用中医疗法治疗AD的高质量研究较少，可能对证据级别有一定影响；③由于中医药疗法个体化、多样化的特点，本研究将不同的种类中医疗法进行了合并分析，可能影响Meta分析结果的可靠性。

综上所述，本研究结果认为，中医综合疗法、中西医结合疗法治疗改善AD的效果优于中药、针刺、ChEIs三者的单独运用，推荐临床应用中药、针刺或电针联合ChEIs治疗AD以提高疗效。由于纳入研究本身质量所限，本结论仍待更多高水平临床试验进行论证。建议在未来的临床研究中针对病情、疗程、不同证型的组方、选穴展开进一步的讨论，以更全面地评价中医疗法对于阿尔茨海默病的疗效。