重组人血管内皮抑制素联合化疗在晚期NSCLC患者中的效果及对血清Ang-2水平的影响

罗勇

【摘要】 目的：探討重组人血管内皮抑制素联合化疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的效果及对血清Ang-2水平的影响。方法：将丰城市人民医院肿瘤一科2018年5月-2021年4月收治的75例晚期NSCLC患者按照随机数字表法分为对照组（n=37）和观察组（n=38）。对照组给予常规化疗，观察组在对照组基础上予以重组人血管内皮抑制素治疗。观察两组患者近期疗效、血管内皮因子水平、肿瘤标志物以及毒副反应发生情况。结果：观察结束后，观察组客观缓解率（76.32%）高于对照组（54.05%）（P<0.05）;观察组碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管生成素-2（Ang-2）、血管内皮生长因子（VEGF）以及基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平均低于对照组（P<0.05）;观察组血清糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）以及糖类抗原199（CA199）水平水平均低于对照组（P<0.05）;观察组毒副反应发生率（28.95%）和对照组（24.32%）对比，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：重组人血管内皮抑制素联合化疗通过调节患者血管内皮生长因子水平，降低肿瘤标志物水平，进而提高近期疗效且不增加毒副反应发生率。

【关键词】 晚期非小细胞肺癌 重组人血管内皮抑制素 化疗 血管内皮因子

Effect of Recombinant Human Endostatin Combined with Chemotherapy on Patients with Advanced NSCLC and Its Influence on Serum Ang-2 Level/LUO Yong. //Medical Innovation of China， 2022， 19（16）： -165

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Recombinant Human Endostatin combined with chemotherapy on patients with advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） and its influence on serum Ang-2 level. Method： A total of 75 patients with advanced NSCLC admitted to the First Department of Oncology of Fengcheng People’s Hospital from May 2018 to April 2021 were randomly divided into control group （n=37） and observation group （n=38）. The control group was treated with conventional chemotherapy， while the observation group was treated with Recombinant Human Endostatin on the basis of the control group. The short-term curative effect， vascular endothelial factor level， tumor markers and the incidence of toxic side effects were observed. Result： After the observation， the objective remission rate of the observation group （76.32%） was higher than that of the control group （54.05%） （P<0.05）. The levels of basic fibroblast growth factor （bFGF）， angiopoietin -2

（Ang-2）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and matrix metalloproteinase -9 （MMP-9） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. The levels of serum carbohydrate antigen 125 （CA125）， carcinoembryonic antigen （CEA）， cytokeratin 19 fragment （CYFRA21-1） and carbohydrate antigen 199 （CA199） in observation group were lower than those in control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of toxic and side effects between the observation group （28.95%） and the control group （24.32%） （P>0.05）. Conclusion： Recombinant Human Endostatin combined with chemotherapy can improve the short-term curative effect without increasing the incidence of side effects by regulating the level of vascular endothelial growth factor and reducing the level of tumor markers.

[Key words] Advanced non-small cell lung cancer Recombinant Human Endostatin Chemotherapy Vascular endothelial factor

First-author’s address： Fengcheng People’s Hospital， Jiangxi Province， Fengcheng 331100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.16.039

由依托泊苷和顺铂组成的EP方案是临床治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选一线化疗方案[1]。细胞周期特异性抗肿瘤药物依托泊苷通过作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复发挥抗肿瘤作用;金属铂类络合物顺铂通过与DNA链交叉连接，而发挥抗肿瘤作用，上述方案虽可达到较好疗效，但是在肿瘤细胞的增殖分化过程中，新生肿瘤血管可加快肿瘤细胞的增殖分化，然而上述药物无法直接抑制新生肿瘤血管的形成，致使肿瘤病灶易反复出现，降低整体疗效[2-3]。重组人血管内皮抑制素为新生血管抑制类制品[4]。故选取丰城市人民医院肿瘤一科2018年5月-2021年

4月收治的75例晚期NSCLC患者进行重组人血管内皮抑制素注射液联合化对该类患者效果的研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将本院肿瘤一科2018年5月-2021年4月收治的75例晚期NSCLC患者按照随机数字表法分为对照组（n=37）和观察组（n=38）。纳入标准：（1）符合非小细胞肺癌的诊断标准[5];（2）预计生存时间大于3个月;（3）卡氏功能状态量表评分（KPS）>70分。排除标准：（1）对本研究所使用化疗药物过敏者;（2）伴有严重精神以及意识障碍者;（3）伴有肝、脑等重要器官器质性病变者。医院伦理委员会已对本研究予以审核批准。患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 方法 对照组予以EP方案常规化疗：依托泊苷注射液（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H37023183，规格：5 mL∶0.1 g）静脉滴注，100 mg/m2，21 d为一个化疗周期，于化疗周期第1～3天持续静滴。注射用顺铂（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H37021358，规格：10 mg/瓶），80 mg/m2，21 d为一个化疗周期，于化疗周期第1天持续静滴。观察组在对照组基础上予以重组人血管内皮抑制素注射液（生产厂家：山东先声生物制药有限公司，批准文号：国药准字S20050088，规格：15 mg/2.4×105 U/3 mL/支）静脉滴注，7.5 mg/m2，在EP化疗周期第8～21天进行，注意控制滴注速度，一般于3～4 h内完成。上述治疗两组均持续治疗3个周期，治疗结束后持续观察1个月。

1.3 观察指标及评价标准 观察两组患者近期疗效、血管内皮因子水平、肿瘤标志物以及毒副反应发生率。（1）近期疗效。观察结束后，完全缓解（CR）：临床症状以及靶病灶完全消失且持续时间大于4周为完全缓解（CR）;部分缓解（PR）：与基线相比，靶病灶的最长径以及最短径之和减少>30%;稳定（SD）：靶病灶长径介于PR和PD之间;进展（PD）：靶病灶最长径和最短径总和增加20%和/或有新病灶出现。客观缓解率=（SD+PR+CR）/总例数×100%[6]。（2）血管内皮因子水平。治療前以及观察结束后，于晨起抽取患者空腹静脉血3 mL，采用ELISA测定碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管生成素-2（Ang-2）、血管内皮生长因子（VEGF）以及基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平。（3）肿瘤标志物。治疗前以及观察结束后，于晨起抽取患者空腹静脉血3 mL，采用ELISA测定血清糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）以及糖类抗原199（CA199）水平。（4）毒副反应发生率。化疗期间统计两组骨髓抑制、恶心呕吐、肾肝损伤、周围神经系统毒性、血压增高（患者在治疗期间血压明显升高，达到140/90mmHg以上，需服用降压药治疗）的发生率。

1.4 统计学处理 数据录入SPSS 22.0软件中分析，计数资料用率（%）表示，采用字2检验;计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料对比 对照组男22例，女15例;年龄51～75岁，平均（61.64±5.31）岁;病理分型：腺癌14例，鳞癌11例，腺鳞癌8例，其他4例;肿瘤分期：Ⅲb期19例，Ⅳa期18例。观察组男24例，女14例;年龄50～75岁，平均（61.57±5.18）岁;病理分型：腺癌15例，鳞癌10例，腺鳞癌8例，其他5例;肿瘤分期：Ⅲb期21例，Ⅳa期17例。两组性别、年龄、病理分型以及癌症分期对比，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组近期疗效对比 观察结束后，观察组客观缓解率（76.32%）高于对照组（54.05%）（字2=4.109，P=0.043），见表1。

2.3 两组血清因子水平对比 治疗前，两组VEGF、MMP-9、bFGF、Ang-2比较，差异均无统计学意义（P>0.05），观察结束后，观察组VEGF、MMP-9、bFGF、Ang-2均低于对照组（P<0.05），见表2。

2.4 两组肿瘤标志物对比 治疗前，两组CA125、CEA、CA199、CYFRA21-1比较，差异均无统计学意义（P>0.05），观察结束后，观察组CA125、CEA、CA199、CYFRA21-1均低于对照组（P<0.05），见表3。

2.5 两组毒副反应发生情况对比 治疗期间观察组毒副反应发生率（28.95%）和对照组（24.32%）对比，差异无统计学意义（字2=0.204，P=0.651），见表4。

3 讨论

NSCLC是临床常见的起源于支气管黏膜、支气管腺体和肺泡上皮的一类肺部恶性肿瘤，由于该疾病早期症状无特异性，因此临床发现时多数患者以处于晚期，此时已错过最佳手术治疗时机，致使化疗为该晚期NSCLC常用治疗手段，其中EP方案为首选方案[7-8]。但是随着研究的深入发现，新生肿瘤血管对肿瘤细胞的增殖、分化起推动作用[9]，致使抑制肿瘤血管的形成成为治疗癌症的新手段，重组人血管内皮抑制素注射液为新生抗血管药物，将其用于该类患者的治疗中可能会通过抑制新生血管的形成而发挥抗肿瘤作用。

CA125、CEA、CYFRA21-1以及CA199是临床诊断NSCLC常用肿瘤标志物，当上述物质水平呈过度表达时，表明机体出现癌性病变[10]。本研究中观察组客观缓解率高于对照组，观察组CA125、CEA、CYFRA21-1以及CA199水平均低于对照组（P<0.05）。说明重组人血管内皮抑制素注射液联合化疗可有效降低晚期NSCLC患者血清肿瘤标志物水平，其临床疗效确切。可能的原因是一方面依托泊苷通过作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，使DNA复制过程中产生的瞬间链的断裂难以修复，导致细胞产生依托泊苷剂量依赖性的DNA损伤，促进细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用;顺铂通过与细胞核内DNA的碱基结合，形成三种形式的交联，造成DNA损伤，破坏DNA复制和转录，抑制肿瘤细胞的增殖以及分化，以此达到降低肿瘤标志物的水平[11-12]。另一方面重组人血管内皮抑制素注射液通过对新生血管的形成进行抑制，阻断供给肿瘤细胞的营养，加快凋亡，进一步降低肿瘤标志物水平，抑制肿瘤病灶的形成，提高临床疗效[13]。另外本研究中观察组毒副反应发生率略高于对照组，但组间对比差异无统计学意义（P>0.05）。说明联合使用重组人血管内皮抑制素注射液不增加毒副反应发生率。可能的原因一方面为药物自身原因，即该药物作用部位较为局限，对病灶周围组织影响较小，故不增加不良反应发生率[14]，另一方面同本研究所纳入样本量小而产生的偶然性有关，其结论提示以后应扩大样本量进行多中心研究。

新生血管可为恶性肿瘤细胞的生长以及增殖提供丰富的营养物质及氧气，而血管内皮细胞的分化及增殖是促进肿瘤细胞生成的重要因素，因此抑制血管内皮生长因子的生长是临床治疗恶性肿瘤的重要手段[15]。bFGF是一种肝素结合生长因子，不仅能够促进包括间叶细胞、神经外胚层和血管内皮细胞在内的一系列细胞的增殖，还可在体内具有潜在促血管生成活性;VEGF是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用;MMP-9是一种具有降解和重塑细胞外基质动态平衡的蛋白酶，具有释放VEGF以参与血管生成的作用。Ang-2是一种特异性作用于血管内皮细胞的调节因子，在新血管生成过程中起重要作用[16-18]。本研究中观察组bFGF、Ang-2、VEGF、MMP-9水平均低于对照组（P<0.05），说明将重组人血管内皮抑制素注射液联合化疗用于晚期NSCLC患者的治疗中可更好地抑制新生肿瘤血管的形成。可能的原因是重组人血管内皮抑制素注射液作为一种特异性血管内皮抑制剂，具有广谱抗血管生成活性。首先该药物可阻断血管生成中的细胞黏附分子而阻斷内皮细胞选择素，达到抑制血管内皮细胞迁移，抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤的营养供给，从而抑制肿瘤增殖或转移;其次通过阻断金属蛋白酶2，9和13的活性，削减其释放VEGF的作用，进一步对血管内皮因子水平的释放进行抑制，减少新生血管的形成，从而发挥抗肿瘤作用，并且由于该药物为广谱抗血管生成活性，因此可在肿瘤血管形成的各个环节对内皮因子水平进行抑制，使得抗血管生成作用更好[19]。郑连喜等[20]研究结果表明运用该药物有利于化疗药物进入肿瘤细胞，发挥协同作用，提高化疗药物抗肿瘤作用。

综上所述，重组人血管内皮抑制素注射液联合化疗通过调节患者血管内皮生长因子水平，降低肿瘤标志物水平，进而提高近期疗效且不增加毒副反应发生率。

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（收稿日期：2022-01-04） （本文編辑：占汇娟）