β-hCG比值联合子宫内膜厚度对不明位置妊娠结局的预测价值

黄羽君 朱云晓 袁鲲 王松娟 刘文芬 郝轶

不明位置妊娠(pregnancy of unknown location，PUL)是一个描述性术语，在临床上主要适用于妊娠试验阳性，但经阴道超声检查子宫内外均未发现妊娠囊者[1]，其发生率约8%～31%，虽然大多数PUL孕妇后来被诊断为自然流产或宫内妊娠，但仍有7%～20%患者为异位妊娠[2]，给临床诊治带来一定困难。临床中发现，仅约50%异位妊娠患者同时存在异位妊娠的典型三联征，即腹痛、停经与阴道出血[3]，而对于临床症状不典型的异位妊娠患者，容易发生误诊、漏诊，导致输卵管破裂、失血性休克及继发不孕等严重后果。因此，处理PUL的关键是减少不必要的随访，同时避免误诊有破裂危险的异位妊娠。本研究旨在探讨人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)比值及子宫内膜厚度来预测PUL妊娠结局的诊断价值，从而为指导临床下一步诊疗决策提供参考。

对象与方法

1.研究对象：本研究为前瞻性研究，研究对象为2020年1—12月在本院门诊就诊的241例PUL者(妊娠4～6周)，年龄17～45岁，平均年龄(28.9±4.7)岁，孕次(2.8±1.4)次，产次(1.2±1.0)次，体重指数(body mass index，BMI)为(21.3±2.9)kg/m2。研究对象的纳入标准为(1)停经时间<6周，尿妊娠试验阳性或血清β-hCG>10 IU/L；(2)孕前月经周期规律(28～34 d)；(3)经阴道彩色多普勒超声检查宫内未见妊娠囊；(4)双附件区超声检查未见明显可疑异位妊娠包块。排除标准为(1)超声显示有宫内妊娠囊的表现；(2)超声检查有可疑异位妊娠包块；(3)超声显示宫腔内可疑不全流产的组织；(4)孕前月经周期不规律者；(5)人工辅助生殖者。本研究获得了本院伦理委员会的批准，并在检查前告知孕妇本项检查的局限性和安全性。

2.超声检查：应用GE Voluson E8(GE Healthcare，Tiefenbach，Zipf，Austria )彩色多普勒超声诊断仪，经阴道超声探头，探头频率为5～10 MHz。所有研究对象均在排空膀胱后，经阴道彩色多普勒超声观察子宫宫腔内有无妊娠囊 、卵黄囊、胚芽和原始心管搏动，之后对双侧附件区从各个不同切面进行仔细扫查，在子宫正中矢状切面距离宫底1 cm 处测量子宫内膜的厚度。所有研究对象均随访观察至最后明确妊娠位置或自然流产，记录妊娠结局。

3.血清β-hCG水平的测定：所有研究对象均抽取静脉血2 mL，按照说明书操作用化学发光法测定β-hCG，48 h同法复测，计算血清β-hCG比值(48 h/0 h)。

4.分组及诊断标准:根据最终随访结果分为宫内正常妊娠组、自然流产组和异位妊娠组。(1)宫内妊娠。经阴道彩色多普勒超声可显示宫内妊娠囊、卵黄囊、胎芽或原始心血管搏动；(2)自然流产。动态观察血清β-hCG自然降至正常或阴道排出物经病理检查证实为绒毛组织；(3)异位妊娠。阴道彩色多普勒超声检查持续未见宫内妊娠囊，附件区或其他部位可见异位妊娠包块，或经手术病理证实为绒毛组织。

5.统计学处理：应用 SPSS 26.0 统计软件进行分析，研究对象年龄、BMI、血清β-hCG比值、内膜厚度等定量资料以均数±标准差表示，采用单因素方差分析对三种妊娠结局的内膜厚度进行组间的差异性比较，组间两两比较采用LSD法检验；采用Kruskal-Wallis H检验对三种妊娠结局的血清β-hCG比值进行组间的差异性比较。绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curves,ROC)，确定预测各组的截断值,并计算和比较ROC曲线下面积(areas under the ROC curve,AUC)。P<0.05 为差异有统计学意义。

结果

1.三组不同妊娠结局孕妇一般资料的比较：共有241名孕妇纳入本研究，根据随访结果，其中自然流产(自然流产组)86 例，宫内妊娠(宫内妊娠组)89例，异位妊娠(异位妊娠组)66例。三组孕妇年龄、BMI、孕次、产次比较，差异均无统计学意义。见表1。

表1 三组不同妊娠结局孕妇一般资料的比较

2.三组不同妊娠结局孕妇的β-hCG比值(48 h/0 h)和子宫内膜厚度比较:三组不同妊娠结局孕妇的β-hCG比值(48 h/0 h)和子宫内膜厚度差异有统计学意义，可以认为不同妊娠结局的血清β-hCG比值有差别；根据Bonferroni 校正法结果显示，三组妊娠结局的血清β-hCG比值组间两两比较，差异均有统计学意义，且宫内妊娠组高于异位妊娠组高于自然流产组。单因素方差分析结果显示，不同妊娠结局的内膜厚度差异有统计学意义，可以认为不同妊娠结局的内膜厚度有差别；LSD法检验结果显示，自然流产组和异位妊娠组的内膜厚度差异无统计学意义，但这两组分别与宫内妊娠组的内膜厚度比较，差异均有统计学意义，且均低于宫内妊娠组的内膜厚度。见表2。

表2 三组不同妊娠结局孕妇的血清β-HCG比值及子宫内膜厚度值

3. 三组不同妊娠结局的ROC 曲线AUC分析：异位妊娠与自然流产比较，血清β-hCG比值约登指数最大为0.822时，cut-off值为0.95时，灵敏度位90.9%，特异度为80.2%，ROC曲线下面积AUC=0.83(95%CI：0.76 ～0.90，P=0.000)；内膜厚度约登指数最大为0.16，cut-off值为5.5时，灵敏度为100.0%，特异度为16.3%，AUC=0.50(95%CI：0.41～0.59，P=0.987)；内膜厚度联合血清β-hCG比值约登指数最大为0.72，灵敏度为89.4%，特异度为82.6%，AUC=0.84(95%CI：0.77～0.91，P=0.000)，见图1。异位妊娠与宫内妊娠比较，血清β-hCG比值约登指数最大为0.68，cut-off值为1.40，灵敏度为88.8%，特异度为78.8%，AUC=0.87(95%CI：0.81～ 0.93，P=0.000)；内膜厚度约登指数最大为0.57，cut-off值为15.5，灵敏度为57.3%，特异度为100%，AUC=0.86(95%CI：0.81～0.92，P=0.000)；子宫内膜厚度联合血清β-hCG比值约登指数最大为0.77，灵敏度为86.5%，特异度为90.9%，AUC=0.94(95%CI：0.90～0.97，P=0.000)，见图2。

图1 与自然流产比较，不同指标预测异位妊娠ROC曲线

图2 与宫内妊娠比较，不同指标预测异位妊娠的ROC曲线

4.异位妊娠诊断结果：241例PUL中，最终确诊为异位妊娠者66例，发生率为27.3%。与自然流产比较，当血清β-hCG比值为0.95时，其阳性预测值为89.6%，阴性预测值为92%，诊断符合率为90.9%；与宫内妊娠比较，当血清β-hCG比值为1.4时，其阳性预测值为83.9%，阴性预测值为84.9%，诊断符合率为78.8%；当血清β-hCG比值为1.40联合子宫内膜厚度<15.5 mm时，其阳性预测值为91.3%，阴性预测值为96.5%，诊断符合率95.5%。血清β-hCG比值联合子宫内膜厚度检测的诊断符合率高于单项血清β-hCG比值，其差异具有统计学意义。

讨论

大多数PUL的妊娠结局是宫内妊娠(17%～41%)或自然流产(47%～70%)，而不是异位妊娠(8%～16%)[4]。但异位妊娠一旦破裂出血，常引起大出血或失血性休克，是造成早孕期孕产妇发病率和死亡率高的主要原因之一。由于担心漏诊异位妊娠，临床医生可能会通过超声、血液检查和临床症状来评估PUL。虽然许多被归类为PUL的妇女可能会出现下腹痛或阴道出血，比如流产和异位妊娠，但这些症状并不是决定PUL高危并发症的有用因素。因此，关于PUL的研究主要集中在评估方法上，这些方法可用于区分高风险(如异位妊娠)和低风险(宫内妊娠或自然流产)类别PUL妇女，目的是使低风险的PUL妇女避免不必要的检查和干预，同时将随访集中于高风险患者，减少漏诊。

血β-hCG是临床上最常用的诊断早早孕的指标，但大多数研究显示，单次血β-hCG水平对预测PUL妊娠结局通常没有帮助；此外，也不应使用一个单一的hCG截断值为1 000或1 500 IU/L来决定何时进行经阴道超声检查，因为大多数异位妊娠的起始β-hCG值在1 000 IU/L以下(中位数为635 IU/L)[4-5]。β-hCG最早在妊娠约1周时即可通过血清测试检测出，在正常早孕的情况下，由于孕妇体内正常发育的绒毛能够产生大量β-hCG，β-hCG水平倍增时间约为1.4～2.2 d，而自然流产者绒毛组织发育障碍，β-hCG水平停滞或下降。对于异位妊娠者，由于滋养绒毛的局部血供不良，其倍增所需的时间大约需3～8 d[6]。本研究根据若hCG 48 h的上升幅度<66% ，则有可能预示异位妊娠和流产这一原则[7]，前瞻性观察241例PUL孕妇，结果显示血清β-hCG(48 h/O h)比值组间差异有统计学意义，且宫内妊娠组高于异位妊娠组高于自然流产组。本研究通过血清β-hCG比值建立预测异位妊娠的ROC曲线，与宫内妊娠比较，显示AUC为 0.87，血β-hCG比值为1.4时，其诊断的灵敏度88.8%、特异度78.8%，阳性预测值 83.9%，阴性预测值84.9%，诊断符合率78.8%。随着hCG值的升高，诊断EP的敏感性下降[8]。与自然流产比较，显示AUC为0.83，血清β-hCG比值为0.95时，其诊断的灵敏度90.9%、特异度80.2%，阳性预测值89.6%，阴性预测值92%，诊断符合率90.9%。AUC为0.7～0.9时有一定准确性，AUC≥0.9有较高准确性[9]。因此，在AUC中，血清β-hCG比值对预测PUL中异位妊娠具有一定意义，当血清β-hCG比值在0.95～1.40之间时，异位妊娠的可能性大。这与Christodoulou等[10]分析的结果不太符合，该结果显示，当血β-hCG比值在0.87～1.66之间时，患者属于异位妊娠高危。分析原因为hCG水平的升高因初始值不同、种族和临床因素不同而有差别[11]。

宫内正常妊娠时，由于受到大量hCG的刺激，加上妊娠黄体分泌大量的孕激素滋养层细胞增生使子宫内膜明显增厚，子宫内膜常增厚>15 mm；异位妊娠时，由于孕卵未正常着床于内膜，绒毛组织发育欠佳，分泌hCG及孕激素较少，内膜得不到足量的孕激素滋养而增厚不明显；对于宫内孕自然流产，绒毛发育障碍，其分泌绒毛膜促性腺激素也少，孕激素分泌量亦少，因而内膜增厚相对不明显[12]。在一项对6 465名接受体外受精的妇女的研究中，发现内膜厚度小于9 mm的妇女发生异位妊娠的风险比内膜厚度大于12 mm的妇女高4倍[13]。Reid等[14]认为子宫内膜厚度数值越大，宫内妊娠的概率越高。本研究结果显示，内膜厚度对鉴别自然流产和异位妊娠无诊断价值(P>0.05，AUC为0.50，95%CI=0.41～0.59)，但异位妊娠孕妇内膜厚度小于宫内妊娠正常孕妇，差异具有统计学意义(P<0.001，AUC为0.86，95%CI=0.81～0.92)。这与国外的Yadav等[3]学者的研究结果一致，他们同样认为异位妊娠组与宫内妊娠组内膜平均厚度差异有统计学意义(P<0.001，AUC为0.74，95%CI=0.65～0.85)，子宫内膜厚度小于9.8 mm被确定为异位妊娠的预测因子。国内的一些学者认为宫内妊娠组、 自然流产组、异位妊娠组三组间内膜厚度差异无统计学意义[9]，血β-hCG比值联合内膜厚度预测异位妊娠准确性较高，通过内膜厚度联合血清β-hCG比值建立ROC曲线预测异位妊娠显示AUC为0.89，且当内膜厚度<8 mm联合血清β-hCG比值1.6时，其阳性预测值为91%，阴性预测值为95%，诊断符合率达92.5%。这与本研究一致，通过内膜厚度联合血清β-hCG比值建立ROC曲线显示 AUC为0.94(95%CI=0.90～0.97)，结合内膜厚度较单项血清β-hCG比值提高了预测异位妊娠的准确性；当血清β-hCG比值1.4联合内膜厚度<15 mm时，其阳性预测值为91.3%，阴性预测值为96.5%，诊断符合率为95.5%； 血清β-hCG比值联合内膜厚度检测的诊断符合率高于单项血清β-hCG比值检测(95.5% VS 78.8%)，差异具有统计学意义。

综上所述，血清β-hCG比值在PUL妇女中对于区分低风险(宫内妊娠和自然流产)和高风险(异位妊娠)类别妊娠中具有较好的价值，联合阴道超声测量子宫内膜厚度可提高预测的准确性，从而帮助临床医师早期诊治异位妊娠。