rhTPO 在自体外周血造血干细胞移植中的临床研究

王甜甜 曹俊杰 范 峥 刘旭辉 裴仁治 陆滢

宁波大学附属人民医院血液科，浙江宁波 315000

造血干细胞移植可治愈传统方法无法治愈的良恶性血液病，但仍有很多患者未找到合适的供者进行异基因造血干细胞移植，自体造血干细胞移植（autol ogoushematopoieticstem celltransplantation，auto-HSCT）属此类患者主要治疗方式。自体造血干细胞移植的优点是无移植物抗宿主病、感染率相对较低，适用于多发性骨髓瘤、淋巴瘤、低中危急性白血病及不具备异基因移植条件者。但移植期间患者骨髓严重受抑，白细胞、血小板计数重度减低，严重感染、出血是威胁患者生命的重要并发症，如何特异性治疗血小板减少迫在眉睫。2018 年9 月～2020 年5 月宁波大学附属人民医院对重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）治疗72 例恶性血液病自体造血干细胞移植患者，进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年9 月～2020 年5 月宁波大学附属人民医院收治的72 例自体造血干细胞移植患者为研究对象，根据随机数字表法分为观察组与对照组。观察组30 例应用rhTPO 治疗，男女各15 例，年龄32～74岁，平均（52.27±12.29）岁；对照组42 例未应用rhTPO 治疗，男28 例，女14 例，年龄31～71 岁，平均（56.14±10.87）岁。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。移植预处理方案：恶性淋巴瘤患者用BEAM 方案，急性白血病患者采用MAC 方案，多发性骨髓瘤患者采用MEL200 方案。观察组输入有核细胞（7.17±5.83）×10/kg，其中CD34细胞（8.86±7.62）×10/kg，对照组输入有核细胞（8.83±5.77）×10/kg，其中CD34细胞（5.57±6.04）×10/kg。本研究已通过宁波大学附属人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组仅给予输注血液支持治疗，观察组移植后+5 d 予rhTPO（商品名特比奥，沈阳三生制药股份有限公司，15 000 U/瓶，国药准字：S20050048）15 000 U，每天一次，皮下注射，血小板计数＞50×10/L 时停止给药；两组患者如果血小板＜50×10／L，给予药物酚磺乙酶（止血敏）止血对症治疗，若血小板＜20×10／L 或合并出血症状（倾向）需要血小板输注。血小板恢复时间不依赖血小板输注连续超过7 d。

1.3 观察指标及评价标准

有效性评价指标主要指临床治疗反应（血小板及粒细胞植入时间、血小板输注次数等）；安全性评价指标包括生命体征（体温、呼吸、心率和血压）、临床症状和体征、实验室检查（血常规、肝肾功能和凝血功能）及住院费用。评价标准：肿瘤化疗所致血小板减少症（tumor chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）分级标准：1 级：（76～100）×10/L；2 级：（51～75）×10/L；3 级：（25～50）×10/L；4 级：＜25×10/L；5 级：死亡。疗效标准：①完全有效（complete response，CR）：血小板（platelet，PLT）计数＞50×10/L 连续7 d 且脱离血小板输注；②部分有效（partial response，PR）：血小板计数（20～150）×10／L 连续7 d 且脱离血小板输注。③无效（none response，NR）：血小板计数＜20×10/L 或需要血小板输注。血小板输注标准：血小板计数＜20×10/L 或合并出血症状（倾向）需要血小板输注。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

观察组患者体力状态评分（eastern cooperative oncology group，ECOG）为（0.72±0.56）分，骨髓巨核细胞计数为（33.83±17.06）个，对照组患者ECOG 评分为（0.79±0.65）分，骨髓巨核细胞计数为（31.48±22.91）个。所有患者予预处理化疗后，血小板计数均达到4级血小板减少。两组性别、年龄、疾病种类、干细胞输注数量、移植前骨髓巨核细胞计数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组造血干细胞移植患者基本资料比较[n（%），（）]

2.2 两组患者血小板植入时间、白细胞植入时间、血小板输注量比较

观察rhTPO 在移植后促血小板、白细胞恢复临床治疗反应。包括血小板植入时间、白细胞植入时间，血小板输注输注量。两组血小板植入时间比较，差异有统计意义（P=0.019），观察组血小板植入时间短于对照组。两组白细胞植入时间比较，差异无统计学意义（P=0.470）。见表2。

表2 两组患者血小板恢复时间、白细胞植入时间、血小板输注数量的比较

2.3 安全性

无因不良反应或不耐受而停药病例，无水钠潴留、浆膜腔积液及血栓出现。观察组行rhTPO 期间，无肝肾功能、凝血功能异常，住院时血压、心率、呼吸等正常。

2.4 经济效益

观察组行rhTPO 患者，平均住院费用为（60 107.19±17 890.43）元，对照组未行rhTPO 的患者，平均住院费用为（62 895.13±11 765.42）元，两组比较，差异无统计学意义（t=-0.745，P＞0.05）。

3 讨论

自体造血干细胞移植术后骨髓造血功能抑制造成血小板减少，是移植后并发出血重要原因。血小板生成素（thrombopoietin，TPO）能调节巨核细胞生长发育，对巨核细胞增殖和分化具有双重调节作用。它由肝脏产生，与受体C-MPL 结合发生受体同源二聚化反应，进而激活下游细胞内蛋白激酶分子，通过JAK-STATS 途径及Ras-MAKP 途径实现信号传导，进而调节巨核成熟、发育。Akahoshi等研究证实rhTPO 可促进供者骨髓造血干／祖细胞归巢和植入，提高移植后小鼠生存率。TPO 全程作用于血小板生成细胞因子，调控血小板生成各阶段。Barbieki等报道TPO 受体激动剂是治疗血小板减少症重要药物靶点，从临床累积疗效和安全性数据表明，TPO 受体激动剂治疗血小板减少症疗效确切；研究发现，肿瘤患者化疗后血浆TPO 水平升高，可能与骨髓抑制外周血血小板计数减少有关。既往研究表明，对实体瘤化疗的患者，早期应用TPO，能减轻血小板下降程度，显著减少化疗导致的血小板降低，加速血小板水平恢复，从而降低血小板的输注次数及输注量。

本研究发现应用rhTPO 后，患者血小板植入时间缩短，平均为（11.22±3.38）d，血小板输注量比较，差异有统计学意义（P＜0.05），但白细胞输注量比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可能与标本量少有关；在临床实际工作中，血小板的输注无法按照实验设计来进行，而且本次实验入组病例有限，造成观察组和对照组之间，在血小板输注量上未显示明显统计差异；本研究发现CD34细胞数输注多的患者，血小板重建中位时间短，证实血小板重建与CD34细胞数密切相关。rhTPO 具有内源性TPO 的药理作用，不仅能有效提高血小板水平，还能刺激造血祖细胞生长，本研究中应用TPO 组的患者，中性粒细胞植入时间较对照组相比差异无统计学意义（P=0.470），但从植入时间来看，应用TPO 组的患者白细胞植入时间比未应用TPO 组的患者植入时间提前，也从侧面说明了这一点。目前临床上采用输注血小板、IL-11 促血小板生长治疗，减少临床出血性事件发生，但IL-11 极易发生水钠潴留、肺水肿、心脏毒性如心率失常等，过多输注血小板，可并发输血相关风险、血源困难等，加重患者心理负担及经济压力，而rhTPO 表现出良好的安全性，在造血干细胞移植期间并未发生TPO 相关的不良事件。

然而，移植后造血细胞的重建是一个复杂的过程，对于何时应用rhTPO，国内外并无统一的给药时间。苗瞄等报道血小板生成素在异基因造血干细胞移植患者中的临床反应和安全性，根据移植后TPO 不同的给药时间（+1、+4、+7 d），观察血小板恢复时间，3组的血小板植入时间分别13.17 d、12.15 d 和12.33 d，对照组为14.82 d，差异有统计学意义，表明血小板生成素应用于异基因造血干细胞移植后可以缩短血小板恢复时间，尤其于+7 d 开始应用是有效和安全的。Zhu等报道在TPO 联合粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）在复发难治非霍奇金淋巴瘤自体造血干细胞移植中的应用，移植期TPO 组收集到的CD34细胞数量较高，TPO 组在缩短中性粒细胞和血小板移植时间没有明显优势，但是rhTPO 联合化疗+GCSF 能显著提高外周血干细胞动员的疗效及效果。

结合本研究患者自身特点及实际情况，笔者在干细胞回输后+5 d 开始应用rhTPO，虽然患者血小板输注量、中性粒细胞植入时间同对照组相比无明显差异，但血小板植入时间均较对照组提前，而且患者经济费用也有下降。因此，自体造血干细胞移植期间，应用rhTPO 联合GSCF 刺激造血重建，是有效、安全、经济的治疗方案。