验方归芪增血合剂对晚期肺鳞癌化疗相关不良反应的改善效果

王志敏 程静 陈旭 杨希▲

1.浙江中医药大学中医内科学同等学力在读，浙江杭州 310053；2.台州市中心医院（台州学院附属医院）中西医结合科，浙江台州 318000

肺癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率呈逐年上升趋势。肺癌致病因素尚不明确，大量研究资料表明，长期吸烟史是导致肺癌发生的最主要因素，且开始吸烟的年龄越小，罹患肺癌的概率越大。肺鳞癌全称肺鳞状上皮细胞癌，是肺癌中较为常见的类型。多数患者可获得早期诊断，以根治性切除为主，但临床上有少部分患者发现时已达疾病晚期，治疗方式主要以化疗为主，但由化疗药物引起的骨髓抑制、免疫功能降低等副作用严重影响患者的生存质量。以往临床上常采用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子等预防化疗引起的骨髓抑制，但该种预防仅对单一粒细胞有较好效果，对血小板、血红蛋白等作用甚微。近年来，有学者提出应用中医药可有效预防化疗药物引起的不良反应，改善患者生活质量，但缺乏有效循证医学依据支持。本研究通过对收治的晚期肺鳞癌患者进行分组研究，评价归芪增血合剂对晚期肺鳞癌化疗相关不良反应、免疫功能、机体应激及生活质量的改善效果，现报道如下。

1.1 一般资料

参考2002 年国际抗癌联盟制定的诊断及分期标准，选取2015 年7 月～2019 年2 月台州市中心医院收治的晚期肺鳞癌患者88 例。纳入标准：①经病理检查或细胞学检查证实为肺鳞状细胞癌；②预计患者生存期均＞3 个月；③入院后查血常规、肝肾功能等均在正常范围；④均无化疗相关禁忌证存在；⑤至少存在1 个可测量病灶。排除标准：①预计患者生存期≤3个月；②伴心脏、肝脏、肾脏等重要脏器功能不全；③伴有血液系统疾病；④存在化疗相关禁忌证。入组88例患者，采取随机、单盲的方法分为观察组和对照组，其中观察组、对照组各44 例。两组患者在年龄、性别、临床分期上比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经台州市中心医院医学伦理委员会审批通过，患者均签署知情同意书。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 方法

两组均给予吉西他滨联合顺铂方案进行化疗。具体方法：第1 天给予顺铂注射液（云南个旧生物药业有限公司生产，国药准字：H53021740，规格：2 ml∶10 mg）按75 mg/m剂量加至0.9%氯化钠注射液500 ml中静脉滴注，控制滴注时间2～3 h，静滴前予充分水化：使用前12 h 静滴等渗葡萄糖注射液2000 ml，使用当日输入等渗盐水或葡萄糖注射液3000～3500 ml，并用呋塞米注射液或甘露醇注射液控制每日尿量在2000～3000 ml。滴注完毕后用生理盐水冲管，然后在第1 天及第8 天给予吉西他滨注射液（江苏豪森药业有限公司生产，国药准字：H20030104，规格：0.2 g）1000 mg/m溶于0.9%氯化钠注射液500 ml 中静脉滴注。观察组在化疗第1 天开始全程予以归芪增血合剂50 ml 口服，2 次/d。两组均以21 d 为1 个化疗周期，治疗4 个周期。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 不良反应评价 化疗过程中发生的不良反应包括：白细胞下降、粒细胞减少、血红蛋白降低、血小板减少、恶心及呕吐、乏力、脱发、肝功能受损、血清白蛋白降低以及心脏毒性等。参照WHO 关于化疗药物急性、亚急性反应分度标准将患者化疗后不良反应分为Ⅰ～Ⅳ度。比较两组化疗后各项不良反应的发生率。

1.3.2 免疫功能及应激反应水平 两组患者均于治疗前和治疗周期结束后次日清晨抽取5 ml 空腹静脉血，并在室温条件下以3000 r/min 离心10 min（低速冷冻离心机，厂家：ZONKIA，型号：KDC-2046），分离上清液，保存于-80℃冰箱内。采用流式细胞仪（厂家：碧迪，型号：BD FACSCalibur）检测患者血清CD4、CD8及CD4/CD8细胞水平。采用酶联免疫吸附试验检测（流水线式全自动酶联免疫工作站，烟台艾德康生物科技有限公司，型号：ADC ELISA1100）机体应激反应指标，包括一氧化氮（nitric oxide，NO）（一氧化氮ELISA 试剂盒，英国Abcam 公司）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）（谷胱甘肽过氧化物酶ELISA 试剂盒，英国Abcam 公司）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）（丙二醛ELISA 试剂盒，英国Abcam 公司）。

1.3.3 生活质量评价 患者化疗后随访6 个月，采用美国波士顿健康研究所制订的简明健康调查问卷及中文版SF-36 量表评价患者化疗后生活质量情况。该量表共包括生理功能、生理职能、社会职能、情感职能、精神健康、躯体疼痛、总体健康、活力以及平均得分等内容。分值范围为0～100 分，所得分值越高，说明术后生活质量越好。

1.3.4 疗效评价 患者化疗4 周期结束后，同时根据UICC制订的实体肿瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1）进行疗效评价。评估结果分为：完全缓解（complete response，CR）：全部病灶消失，至少维持4 周；部分缓解（partial response，PR）：基线病灶最大径总和缩小至少30%，至少维持4周；稳定（stable disease，SD）：最大径总和有缩小但未达到PR 或有增加但未达到PD；进展（progressive disease，PD）：肿瘤病灶的最长径之和增大20%以上，或出现新病灶。其中客观有效率（objective response rate，ORR）为CR+PR，疾病控制率（disease control rate，DCR）为CR+PR+SD，并比较两组间治疗后的ORR 及DCR 的差别。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者化疗相关不良反应发生情况比较

观察组患者化疗后白细胞下降、粒细胞减少、血红蛋白降低及血小板减少等骨髓抑制相关不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者化疗后恶心及呕吐、乏力、脱发、肝功能受损、血清白蛋白降低及心脏毒性等不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者化疗相关不良反应发生情况比较[n（%）]

2.2 两组患者化疗前后免疫功能指标比较

化疗前，两组患者免疫功能指标CD3、CD4、CD8及CD4/CD8比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组各免疫指标均有明显改善，观察组化疗后CD3、CD4、及CD4/CD8均高于对照组，CD8低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者化疗前后免疫功能指标比较

2.3 两组患者化疗前后机体应激指标比较

化疗前，两组患者机体应激指标NO、GSH-Px、MDA 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），化疗后各应激指标均有明显改善，观察组NO、GSH-Px、MDA 均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者化疗前后机体应激指标比较（）

2.4 两组患者化疗后生活质量评分比较

化疗后观察组生理功能、情感职能、躯体疼痛、总体健康、活力以及平均得分等生活质量评分均高于对照组，两组各生活质量评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者化疗后生活质量评分比较（分，）

2.5 两组患者化疗后疗效评价比较

两组患者均耐受全程化疗，其中对照组ORR 共为13 例，客观有效率为29.5%，观察组ORR 为11 例，客观有效率为25%，组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组DCR 为33 例，疾病控制率为75%，观察组DCR 为35 例，疾病控制率79.5%，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 两组患者化疗后疗效评价比较[n（%）]

3 讨论

肺癌是成年男性中最常见的恶性肿瘤，而肺鳞状细胞癌是其中常见的肺癌类型，化疗是治疗无手术指征晚期肺癌的主要手段。据报道，晚期肺鳞癌化疗化疗药物易引起骨髓抑制、免疫功能降低等并发症，严重影响患者生活质量。中医认为，骨髓抑制属于“血虚”范畴，而血为气母，气为血帅，血虚时导致血行减慢，继而引起血气瘀滞。因此，总结骨髓抑制的中医病因为“寒、虚、瘀”，本质为正气缺乏，治疗上应以补益气血为主，兼顾逐瘀散寒。根据中医辨证机理，众多学者采用归芪补血口服液等中成药治疗或预防化疗后骨髓抑制，取得了一定效果。归芪增血合剂以黄芪为君，固表益气、升阳举陷、敛汗固脱；当归为臣，养血补血活血，与黄芪合用可促进生血，辅以干姜逐瘀散寒、甘草调和药性，达到补足气血的功效，尤其对于化疗药物引起的气血两虚有独特作用。另外，归芪增血合剂还可调和机体免疫功能，达到扶正祛邪的作用。

本研究采用归芪增血合剂辅助治疗晚期肺鳞癌化疗，结果显示，观察组患者化疗后白细胞下降、粒细胞减少、血红蛋白降低及血小板减少等骨髓抑制相关不良反应发生率明显低于对照组，表明归芪增血合剂对减轻化疗后骨髓抑制具有较好的效果。观察组化疗后CD3、CD4、及CD4/CD8均高于对照组，CD8低于对照组。此外，本研究结果显示，化疗后各应激指标均有明显改善，观察组NO、GSH、MDA、CAT 及SOD 均低于对照组。化疗过程中机体应激指标均有不同程度增高，可能与机体对应激保护性反应，反馈性引起NO、GSHA 及CAT 等上调有关。而归芪增血合剂有利于降低机体应激反应水平，减少应激损伤。化疗后观察组生理职能、情感职能、躯体疼痛、总体健康、活力以及平均得分等生活质量评分均低于对照组，表明归芪增血合剂能有效改善晚期肺鳞癌化疗后生活质量。但观察组与对照组患者组间疗效评价未显示明显差异。

综上所述，晚期肺鳞癌患者在化疗过程中给予归芪增血合剂辅助治疗可明显降低由化疗药物引起的骨髓抑制等不良反应的发生率，提高机体免疫功能，改善生活质量，值得在临床上予以推广实施。