胆固醇酯转移蛋白抑制剂在动脉粥样硬化性心血管疾病治疗中的研究进展

朱洁 高奋 薛拴勤 陈丽君

(1.山西医科大学，山西 太原 030000； 2.山西医科大学第二医院心内科，山西 太原 030000)

随着经济的发展，居民不健康的生活方式日益突出，心血管疾病危险因素对居民健康的影响更加显著，心血管疾病仍是世界上主要的死亡原因[1-2]。血脂异常是引发心血管疾病的重要危险因素，其中关键的是总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高以及高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)降低。目前他汀类药物降低LDL-C水平是治疗动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的主要方式之一。然而，在服用他汀类药物的人群中高甘油三酯和低HDL-C仍普遍存在[3]，且临床发现一些患者服用他汀类药物后出现肝功能损害和血糖升高等不良反应。

胆固醇酯转移蛋白(cholesterol ester transfer protein，CETP)有助于将胆固醇酯从高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)转运到低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)和极低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)。CETP抑制剂通过阻止HDL转化为其他脂蛋白来维持HDL-C高水平，因此被认为是治疗高脂血症及其合并症的良好靶点[4]。多年来，一些CETP抑制剂的研究因其疗效或副作用而中断，但各公司从未停止对其研究。现就CETP抑制剂在治疗ASCVD中的现状和前景做一综述。

1 CETP抑制剂的作用机制

HDL可通过多种机制发挥抗动脉粥样硬化作用，如促进内皮修复、抗血栓、抗炎及参与胆固醇逆转运等[5]。CETP是一种由肝脏分泌的亲脂性糖蛋白，在脂蛋白代谢中起关键作用，介导脂蛋白之间甘油三酯和胆固醇酯的转移，并将胆固醇酯从HDL转运到LDL和VLDL，从而促进胆固醇酯的沉积，促进动脉粥样硬化斑块中泡沫细胞的形成。CETP具有致动脉粥样硬化作用，通过降低HDL水平和升高LDL水平而导致心血管疾病。因此，当CETP活性降低时，HDL水平升高且动脉粥样硬化的风险降低[5-7]。CETP抑制剂正是通过阻断胆固醇酯的转移而发挥抗动脉粥样硬化作用[8]。

2 CETP抑制剂的临床研究现状和进展

2.1 torcetrapib

torcetrapib为第一种进入临床试验的CETP抑制剂，经过ILLUMINATE和ILLUSTRATE试验等验证得出，torcetrapib虽然使HDL-C水平升高72.1%(从1.26 mmol/L到2.14 mmol/L)(P<0.001)，LDL-C水平降低24.9%(从2.06 mmol/L到1.50 mmol/L)(P<0.001)，但其导致心血管事件风险增加和全因死亡率升高，故该试验由于收缩压和醛固酮水平升高等诸多不良反应于2006年12月提前终止。后期Barter等[9]和Williams等[10]通过应用蛋白质组学提供了torcetrapib有害生物效应的有力证据，并解释了其潜在的机制。

2.2 dalcetrapib

dalcetrapib是一种影响胆固醇酯异型转移，不影响LDL-C水平或载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)B的CETP抑制剂。瑞士罗氏公司经过一系列Ⅱ期、Ⅲ期研究和dal-OUTCOMES研究得出结论，dalcetrapib虽显著升高HDL-C水平，但对冠心病、心肌梗死、缺血性卒中和不稳定型心绞痛的死亡率无显著影响，因此在平均治疗期31个月后停止了研究[11]。

然而，dal-OUTCOMES试验得出dalcetrapib对复合心血管疾病死亡的影响受腺苷酸环化酶9(adenylyl cyclase 9，ADCY9)基因多态性的影响，即在ADCY9基因rs1967309位点AA基因型携带者中，dalcetrapib可减少心血管不良事件的发生，对AG杂合子携带者无影响，但可使GG携带者心血管风险增加。目前仍在进行的dal-GenE试验，用于探索dalcetrapib能否使ADCY9基因rs1967309的AA基因型患者这种精准人群受益，将CETP抑制剂引领至精准医学领域[12-13]。同时，Schwartz等[14]通过比较dalcetrapib或安慰剂治疗对近期急性冠状动脉综合征患者发生糖尿病的影响分析得出结论，dalcetrapib可能是一种耐受性良好的药物，可预防或延缓糖尿病高危患者的糖尿病发作。

2.3 evacetrapib

evacetrapib是一种比dalcetrapib更有效的CETP抑制剂，与其他抑制剂相同，也进行了多次临床试验。第一阶段和第二阶段临床试验证明其可升高HDL-C水平和降低LDL-C水平，对电解质、血压、醛固酮水平或心电图变化的影响较小[15]。后续开展的第三阶段临床试验(ACCELERATE试验)得出结论，尽管evacetrapib能有效抑制CETP，导致HDL-C水平较基线升高125%，胆固醇流出能力升高35%，LDL-C水平下降33%。但使用evacetrapib治疗未能降低因心血管原因、心肌梗死、卒中和冠状动脉血运重建而死亡或因不稳定型心绞痛而住院的风险，这意味着它对心血管结局无益处，故而宣告试验终止[16-17]。

后期Menon等[18]对ACCELERATE试验进行了预先指定分析研究，比较随机接受evacetrapib或安慰剂治疗的糖尿病患者的主要副作用以及新发糖尿病的发生率，研究表明evacetrapib治疗虽升高糖尿病患者HDL-C水平并降低LDL-C水平，但在大部分接受治疗的糖尿病患者中未发现临床益处，再次说明evacetrapib对心血管结局缺乏临床益处。然而最近有学者[19]进行随机对照试验荟萃分析得出，evacetrapib可显著升高HDL-C和ApoA1水平，降低LDL-C和ApoB水平，对于高胆固醇血症控制不充分和高心血管事件风险的患者有良好预后。

2.4 anacetrapib

anacetrapib(MK-0859)也是一种有效的CETP抑制剂。此前DEFINE试验得出结论，anacetrapib可使HDL-C水平升高138.1%，LDL-C水平降低39.8%。后续研究[20-21]表明，anacetrapib治疗保持HDL-C水平升高，而对肝酶、电解质或血压无影响。随后，在REVEAL试验[22]中，将ASCVD患者的强化他汀类药物治疗中加入anacetrapib，与安慰剂组相比，心血管疾病发作、心血管疾病死亡和冠状动脉血运重建的风险等主要冠状动脉不良事件的发生率显著降低。另外，anacetrapib可能具有其他的心血管保护作用，如降低脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]和新发糖尿病的风险，改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，减少血栓形成等，均可能有助于减少心血管不良事件[22-23]。事实上，默克公司因效益不佳已于2017年10月停止了对anacetrapib的研发，并宣布不再提交该药品的监管审批申请。

然而，REVEAL试验的延长随访显示，anacetrapib对主要冠状动脉不良事件的有益作用随着随访时间的延长而增加，并且对非血管死亡率或发病率无不良影响。因此，调血脂药对临床疗效影响的随机试验可能需延长治疗和随访时间，避免低估治疗效果[24]。

MK-8262是一种可作为anacetrapib后备的CETP抑制剂，已在健康志愿者中进行了随机、安慰剂对照和双盲的Ⅰ期临床试验，以确定单剂量口服MK-8262(1、3、6、12、24、45、90 mg)在人体内的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。对MK-8262单次递增剂量的临床研究表明，该药物在非常低的剂量下安全且完全有效，在1 mg或以下完全抑制了CETP。因此，MK-8262对于CETP的抑制作用和安全性显示出明显降低心血管事件风险的潜力[25]。

2.5 obicetrapib

obicetrapib(TA-8995或AMG 899)是最新开发的CETP抑制剂，在健康受试者的Ⅰ期试验中，obicetrapib导致HDL-C和ApoA1水平显著升高，LDL-C和ApoB水平显著降低。众所周知，高Lp(a)被认为是一个独立的心血管危险因素，具有致动脉粥样硬化、促血栓形成和促炎等作用[26]。Ⅰ期试验[27]发现obicetrapib似乎有降低Lp(a)水平的潜力。在轻度血脂异常患者的Ⅱ期研究中，不同剂量的obicetrapib无论作为单一疗法还是与他汀类药物联用，都能有效升高HDL-C水平及降低LDL-C、ApoB、Lp(a)和非高密度脂蛋白胆固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C)水平，还可明显升高血浆ApoA1水平并促进胆固醇流出。同时obicetrapib对血清醛固酮、唾液皮质醇、C反应蛋白或内皮素-1等无明显影响，还可显著降低心血管风险[28]。

在2021年美国心脏协会科学年会上，Stephen Nicholls教授报告了荷兰创新药开发公司开发的obicetrapib的一项Ⅱb期临床试验结果：obicetrapib 10 mg/d可使HDL水平升高165%，ApoA1水平升高48%，LDL-C水平降低51%，ApoB水平降低30%，non-HDL-C水平降低44%，Lp(a)水平降低56%，甘油三酯水平降低11%。且该药耐受性好，无升高血压的副作用，主要心血管不良事件发生率无升高。因此，该公司目前已启动obicetrapib的Ⅲ期临床研究(BROADWAY试验)。

2.6 CKD-519和DRL-17822

CKD-519也是一种正在开发的用于治疗血脂异常的有效的CETP抑制剂。在健康受试者参与的随机、双盲、安慰剂对照、单次剂量递增的试验条件下，研究人员发现单剂量CKD-519(25～400 mg)能显著升高HDL-C水平而未引起严重不良事件[29]。尽管CKD-519显示出强烈的CETP抑制作用，但CKD-519的暴露量因食物和剂量的不同有很大差异。后期研究[30]通过建立CKD-519的药代动力学和药效学模型，在两周标准膳食的健康受试者中服用CKD-519来预测CKD-519达到HDL-C和LDL-C目标水平的适当剂量。结果得出CKD-519在200～400 mg时，HDL-C和LDL-C水平与基线相比变化40%，推荐用于血脂异常患者的概念验证研究。

雷迪博士实验室(DRL)研发的DRL-17822是一种高效的强亲脂性CETP抑制剂，正在临床开发中，在健康志愿者多剂量研究中，DRL-17822可升高HDL-C水平、降低LDL-C水平[31]。然而在Ⅰ期试验中，受试者同样口服纳米晶体制剂型DRL-17822，夜间禁食后口服与标准的高脂肪或欧式早餐后口服相比，药物暴露有巨大差异，即DRL-17822口服吸收受食物摄入的影响。故研究者们通过建立群体药代动力学模型探索食物和配方对DRL-17822口服吸收的影响。受试者在夜间禁食或低脂、欧式或高脂早餐后，口服两种不同的药物制剂(纳米晶体制剂和无定形固体分散体制剂)，得出食物和口服药物制剂之间相互作用对吸收产生的影响，以及与纳米晶体制剂相比，食物对无定形固体分散体制剂生物利用度影响较小[32]等结论。该模型可作为患者药代动力学模型或药代动力学-药效学群体模型的起点。此外，使用该模型还可指导未来临床试验的设计[33]。

3 CETP抑制剂的现有局限及应用展望

CETP抑制剂虽在升高HDL-C水平及降低LDL-C水平上效果显著，但同样具有不利影响。由于血压和醛固酮水平升高以及内皮功能受损等脱靶效应增加了死亡的风险，torcetrapib被停用。dalcetrapib对HDL-C和LDL-C的作用相对于其他CETP抑制剂较小，对心血管不良事件无益[11]。尽管evacetrapib是一种比dalcetrapib更有效的CETP抑制剂，并使HDL-C和LDL-C水平发生明显变化，但因未观察到对心血管不良事件的有益影响而终止试验[17]。anacetrapib使HDL-C水平升高近1倍，显著降低了non-HDL-C和LDL-C水平，减少了主要心血管不良事件。但由于anacetrapib的亲脂性使得药物长期积聚在脂肪组织中，即使在停止治疗数年后也无法完全清除，最终没有寻求批准[34]。从中分析CETP抑制剂失败的可能原因：一方面可能是HDL粒子具有由各种亚型组成的复杂结构，这些亚型的特征各不相同。HDL亚型与冠心病风险的关联不同，有些亚型与低风险相关，有些可能无关或与高风险相关[35]。因此CETP抑制剂具有广泛的靶点，可能对心血管不良事件无益处，甚至产生不良影响。另一方面，专家指出CETP抑制剂和ADCY9基因型的相互作用机制尚不清楚，对特定基因型患者的治疗仍需大量试验确定机制及有效性[36]。

尽管多种CETP抑制剂的临床开发项目结果令人失望，但后续专家分析及研究可能会确定CETP抑制剂未来的发展方向。(1)HDL亚型多样且特征各不相同，一旦研究人员确定哪种HDL颗粒亚型会影响心血管疾病的发展，治疗方法就会得到改进。因此，需进一步研究来确定哪种类型的HDL在CETP抑制剂的作用下升高，以降低心血管疾病的风险[6]。(2)尽管此前药物的临床毒性或对心血管不良事件无益背后的具体机制仍不确定，对这些进展所产生的所有数据仔细分析，加上基因组分析的新洞察，表明未来无毒性CETP抑制剂的开发仍有利于心血管疾病患者。故现仍需大量研究探索CETP抑制剂抗动脉粥样硬化的具体机制，通过机制研究开发更有效的调血脂药。(3)前期临床试验分析认为CETP抑制剂可能使特定基因型患者心血管不良事件减少，因此未来CETP抑制剂有可能转向精准医学，探索出基于遗传背景的有前途的ASCVD精准治疗药物。(4)仍在研发中的CETP抑制剂obicetrapib显示出强有力的调脂作用，减少心血管不良事件的发生并可能成为ASCVD预防的新靶点，因此可期待后续临床试验结果，为他汀类药物不耐受患者开发替代治疗药物。

4 小结

综上所述，CETP抑制剂不仅能升高HDL-C水平和降低LDL-C水平，还可降低Lp(a)水平，降低新发糖尿病的风险，减少心血管不良事件的发生(表1)。目前需进一步研究HDL的结构和功能等来改进CETP抑制剂，同时继续探索其在精准医学的发展，从而使CETP抑制剂成为ASCVD单药治疗及联合治疗的新型调血脂药，彻底改写CETP抑制剂的发展进程。

表1 CETP抑制剂种类及相关研究