心脏淀粉样变性临床研究进展

杜明亮 郑晓群

(大连市中心医院心血管内科，辽宁 大连 116032)

心脏淀粉样变性(cardiac amyloidosis，CA)曾被认为是一种罕见疾病，但最近的数据表明，CA是被低估的一种常见疾病，随着心脏影像学、诊断策略和治疗方面的提高，该疾病越来越受到临床医生的关注[1-2]。CA是一种多器官疾病，表现为不同程度的非特异性症状，因此常被漏诊或误诊。目前研究[3]表明早期确诊可极大地延缓进程和改善预后，因此对该疾病早期确诊具有重要的意义。

1 CA的分类

CA的特征是在刚果红染色后的交叉偏振光下心脏内错误折叠蛋白在细胞外沉积，其组织学特征为苹果绿色双折射(如图1[4])。虽然已知有30多种蛋白质能在体内作为淀粉样蛋白聚集，但只有9种淀粉样蛋白在心肌中积累，导致严重的心脏疾病[5]。目前CA主要分为三种类型：免疫球蛋白轻链型淀粉样变性(immunoglobulin light chain amyloidosis，AL)、转甲状腺素蛋白淀粉样变性(transthyretin amyloidosis，ATTR)和野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性(wild-type transthyretin amyloidosis，wt-ATTR)[6]。

图1 CA组织活检的特征

1.1 AL

AL以前被称为原发性淀粉样变，继发于浆细胞的功能失调，导致免疫球蛋白轻链过度产生，并伴随其在细胞外组织的错误折叠和沉积，这种错误折叠的免疫球蛋白可累及所有系统，如软组织(腕管综合征、肌肉假性肥大、肱二头肌肌腱断裂)、肾脏(肾病综合征)、周围神经系统和消化系统等[7]。轻链的直接毒性(导致溶酶体功能障碍和活性氧形成)在AL的病理生理中起着重要作用，产生的自由轻链可诱导心肌细胞发生溶酶体功能障碍、氧化应激、细胞凋亡和自噬功能失调，尽管死亡率很高，但早期诊断和治疗仍可极大地改善患者预后[8]。

1.2 ATTR

甲状腺素转运蛋白(transthyretin，TTR)是一种分子量为55 000的蛋白质，主要在肝脏合成[9]。ATTR是由于肝源性的前体TTR错误折叠导致，淀粉样纤维的形成需四聚体解离成交替折叠的二聚体和单体，然后聚集成不溶性的纤维。ATTR具有潜在的突变性质，目前已知有超过100个不同的突变基因，从心脏的角度看，具有重要意义的是在122位缬氨酸到异亮氨酸的突变[10-11]，ATTR主要改变是周围神经和自主神经的病变。

1.3 wt-ATTR

最近一些尸检研究表明ATTR也会发生无TTR基因突变，其原纤维聚集体由天然的TTR(野生型)分子组成(即wt-ATTR)。其最初的临床表现包括腕管综合征(特别是双侧)和椎管狭窄，这些症状要早于心脏的并发症，wt-ATTR是老年人(特别是60岁以上的男性)心力衰竭的一种未被充分认识的病因，占射血分数保留性心力衰竭的5%～15%，其特征是进行性心力衰竭、房性和室性心律失常、传导障碍等，如不及时治疗，中位生存期约为3.6年[2，12]。CA常见亚型的人口特征见表1[13]。

表1 CA常见亚型的人口特征

2 CA的临床表现特征及相关辅助检查

2.1 临床表现特征

AL：大多数患者最初表现为疲劳、体重减轻和水肿等非特异性症状，然后发展为系统性的症状，在所涉及的器官系统中，肾脏和心脏似乎是最常被累及的[13]。AL很少在无症状时被确诊，在早期阶段，患者通常表现为劳力性的呼吸困难，随着轻链的沉积导致心脏舒张功能障碍，发展为限制型心肌病的特征，表现为疲惫、呼吸困难、下肢水肿、腹水、胸腔积液和二尖瓣或三尖瓣杂音，75%的死亡是因为心力衰竭和心律失常[14]。

ATTR及 wt-ATTR：ATTR已被发现有影响周围神经系统、自主神经系统、眼睛和心脏的倾向，而wt-ATTR主要沉积在心脏，并累及一些周围神经系统[15]。ATTR症状可能数年后才出现，33%的患者在心脏受累前5～10年会出现某些特殊情况，如腕管综合征。与AL一样，心脏受累的患者表现出限制型心肌病。在早期，它表现为射血分数保留性心力衰竭和进行性右心衰竭。如不及时治疗，这可能会导致射血分数降低性心力衰竭[16]。

2.2 相关的生化检查

结合血清、尿液免疫和游离轻链的分析可识别99%的AL患者，单独的血清或尿液电泳可能不敏感，不应单独用于排除AL[17]。AL通常与其他克隆性轻链疾病共存，如多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤等。在大多数AL患者中，浆细胞占骨髓细胞数量的25%，虽然AL可在无相关疾病的情况下(如多发性骨髓瘤)进行诊断，但约10%的多发性骨髓瘤患者可发展为AL[18]。N末端脑钠肽前体在CA患者中普遍升高，AL明显高于ATTR。肌钙蛋白T或肌钙蛋白I或二者可长期升高，可能与冠状动脉微循环障碍相关，因此当遇到心室壁增厚和心力衰竭的患者，在肌钙蛋白值升高(除外急性冠状动脉综合征)的情况下，临床医师应考虑到CA[19]。

2.3 心电图特征

CA的典型心电图表现包括肢体导联QRS波群低电压和胸导联假性心肌梗死，约45%的患者会出现[20](如图2)，尽管wt-ATTR有更严重程度的心肌浸润，但只有约25%的患者存在低电压[21]。淀粉样蛋白浸润到心脏传导系统会导致心脏电生理功能紊乱，最常见的是心房颤动。近来随着研究的进展，CA导致的房室结疾病和室性心律失常也逐渐被认知[22]。

图2 肢体导联低电压及心前区R波递增不良

2.4 超声心动图的特征

心脏超声因为其操作便利以及无辐射，被广泛应用于CA的诊断，其特征如下：(1)CA在超声检查中常表现为限制型心肌病，伴有相应的双心房扩大、舒张功能不全和左心室壁增厚，在心肌间通常有颗粒性的强回声[3]；(2)左心室腔大小一般正常；(3)在二维斑点回声中“心尖保留”模式已被认为是CA的特异性改变，可区别于其他肥厚型的心脏疾病，纵向应变的规律是心脏基底段和中间段区域较心尖区域减小，而心尖区域的纵向应变相对保持不变[23]；(4)室间隔厚度增加；(5)二尖瓣、三尖瓣瓣膜增厚，通常有轻度瓣膜反流；(6)50%的患者会有少量的心包积液[3]。如图3。

图3 可见心肌间颗粒性的强回声及“心尖保留”

2.5 心脏磁共振的特征

与超声心动图相比，心脏磁共振的优点是准确性更高，特别是对于超声检查不佳的患者，肌小梁和乳头肌的成像更好。CA患者由于心肌间质体积的增加，导致心脏磁共振中常用的细胞外含钆造影剂的分布体积相应增加，心脏磁共振可准确地测量左心室及右心室壁厚度以及早期发现双心房增大及少量的心包积液。心脏磁共振可对不同的心肌组织显示出不同的模式，而CA患者常出现心内膜跨壁心肌延迟强化(late gadolinium enhancement，LGE)或更典型弥漫性环状的LGE，较少出现整体不均匀LGE或很少出现弥漫性LGE，称为“斑片状LGE”[23](图4)。

图4 心脏磁共振可见心内膜弥漫性LGE，累及右心室和左心房

2.6 核素显像

近年来随着对CA的认识以及核医学的发展，骨源性放射性示踪剂99mTc-焦磷酸盐已用于诊断CA，其确切的机制还不完全清楚，可能与淀粉样蛋白微钙化有关[24-25]。基于心脏和骨的放射性示踪剂摄取的定量分析，以0～3的分级量表示(图5)[26]，有助于区分不同类型的CA，大多数AL患者分级较低(0～2级)，而ATTR患者分级较高(2～3级)。如果心脏摄取结果为2级或3级，则可诊断为ATTR，需进一步行基因检测以区分ATTR和wt-ATTR。在心脏摄取为1级的情况下，需行组织活检以明确是否有淀粉样物质沉积[26]。

注:0级为无示踪剂心肌摄取和正常骨摄取,1级为心肌摄取程度低于骨水平,2级为心肌和骨摄取相似,3级为心肌摄取大于骨且骨摄取减少或缺失。

3 CA的治疗

3.1 AL的治疗

AL治疗的重点是针对克隆性B细胞分泌的淀粉样物质形成的免疫球蛋白轻链的化疗，以减少淀粉样物质的产生，最终清除沉积在细胞间质的淀粉样物质。多年来，AL的一线治疗方法是烷基化剂，如美法伦和环磷酰胺联合类固醇(地塞米松)的治疗方案，如美法伦-地塞米松或环磷酰胺-地塞米松。硼替佐米的发现对治疗CA具有革命性的意义。有研究[29]显示在接受硼替佐米、美法伦和地塞米松治疗的患者中，有42%获得完全应答，而未接受硼替佐米治疗的患者为19%[27]。免疫调节剂包括沙利度胺、来那度胺和波马利度胺，在难治性AL中显示出显著的作用。在一些研究中，使用免疫调节药物治疗的总缓解率为50%～70%。使用这些药物治疗可产生显著不良事件。2017年发表的一项前瞻性研究[28-29]显示，50例未接受治疗的患者接受来那度胺、美法伦和地塞米松，结果显示总缓解率为48%，但具有显著的血液和心脏毒性。在经验丰富的医疗中心，强化治疗和自体干细胞移植获得相似的治疗效果，然而，自体干细胞移植仍局限于那些不是晚期CA的患者[30]。

3.2 ATTR的治疗

ATTR的特异性治疗主要是作用于从合成到沉积的不同水平的TTR：(1)肝细胞翻译水平阻断TTR合成：可将TTR的信使RNA作为靶点，并阻止其翻译继而减少肝细胞合成TTR，血浆中TTR持续降低，通过减少TTR在心脏和神经中的解离沉积来减少或阻止淀粉样蛋白的沉积[31]。(2)稳定TTR四聚体并且抑制其淀粉样变的速率：TTR四聚体具有两个甲状腺素结合位点，当与之结合后其结构稳定，不易分离。四聚体的解离是形成ATTR淀粉纤维的关键，因此可通过药物阻断甲状腺素结合位点从而减少其解离。目前已发现一些药物可稳定TTR的四聚体，包括双氟尼萨尔、塔法米地和托尔卡彭等[32]。(3)破坏并清除TTR淀粉样纤维：即使阻断TTR合成或稳定四聚体的治疗可能有效地防止淀粉样物质进一步沉积，但残留的淀粉样蛋白沉积仍持续地影响器官功能。需指出的是，ATTR最重要的治疗方式是肝移植，肝移植可从血液中消除突变的TTR。在2015年一项关于125例ATTR患者肝移植的研究[27]中，显示出肝移植有良好的长期效果，且延长了患者的生存期，20年生存率为55.3%。

3.3 wt-ATTR的治疗

如果患者年轻，可考虑心脏移植，因为此种类型淀粉样变通常引起孤立性心脏病，而且病程缓慢。其余治疗与ATTR相似，由于此类患者无神经病变的症状，因此一些应用于心脏的药物，如血管紧张素转化酶抑制剂和β受体阻滞剂，通常可应用在合并心肌梗死或高血压的患者中。

4 结论

CA是一种较为常见的疾病，近来随着心血管成像技术的改进以及临床医师对此疾病认识的提高，其诊断率有所上升。随着改善患者预后新疗法的出现，早期诊断显得至关重要。本文讨论了CA的临床表现，强调了实验室和影像学检查以及组织活检在此疾病中的特点，旨在加强临床医师对此疾病的认识。