不明原因性早期流产与甲状腺过氧化物酶抗体、孕酮及子宫动脉血流动力学参数相关性研究*

朱晓芳,伍 丽,邓雨峰,赖雪梅,黄金园,何 丽,黄 婵

重庆医科大学附属妇女儿童医院妇产科，重庆 400020

不明原因性早期流产病因复杂，多进展至习惯性流产，影响患者生活质量，长期以来一直备受临床关注[1]。既往报道显示，对于不明原因性早期流产孕妇，妊娠期可伴有子宫动脉血流动力学异常[2]，但其仍不能解释部分血流正常患者流产原因。甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体是目前广泛应用于自身免疫性甲状腺疾病诊治中的抗体类型[3-4]，叶文慧等[5]报道提到，TPO抗体阳性可能增加妊娠并发症的发生率。有研究表明，血清孕酮与流产存在一定关系[6-7]。但关于不明原因性早期流产与TPO抗体、孕酮及子宫动脉血流动力学参数的相关性的研究鲜见报道。因此，本研究收集1 200例不明原因性早期流产患者的临床资料，探讨TPO抗体、孕酮及子宫动脉血流动力参数在不明原因性早期流产患者诊疗中的临床价值，为临床干预提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 纳入2019年2月至2020年2月本院1 200例不明原因性早期流产孕妇作为研究对象。年龄(28.94±7.63)岁；体质量指数(21.57±2.02)kg/m2。纳入标准：(1)年龄20～35岁；(2)既往有不明原因性自然流产史；(3)平素月经周期21～35 d，平均28 d；(4)停经10周内，尿人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)或血β-HCG阳性，超声检查结果提示宫腔内有单个孕囊，并且孕囊内见原始心管搏动。排除标准：(1)存在自身免疫性疾病、内分泌异常、子宫畸形、肿瘤、染色体异常；(2)存在高血压、心律失常等影响血流动力学的疾病，近期服用影响血管扩张收缩类药物；(3)超声检查结果提示双胎及多胎妊娠；(4)接受体外受精-胚胎移植技术；(5)无法长期配合随访。

1.2方法 均在患者停经6～10周行阴道三维超声检查，记录子宫动脉血流动力学参数[收缩期峰值与舒张末期流速比值(S/D)、阻力指数(RI)、搏动指数(PI)]。在患者6～10周检测患者肘静脉血，检测TPO抗体和血清孕酮水平。根据TPO抗体检测结果将1 200例患者分为TPO抗体阳性组和TPO抗体阴性组，比较两组患者血清孕酮和子宫动脉血流动力学参数水平，分析TPO抗体、血清孕酮与子宫动脉血流动力学参数的相关性。将1 200例患者分为非多次流产组(流产次数<3次)和多次流产组(流产次数≥3次)，比较两组患者RI、PI及S/D等子宫动脉血流动力学参数水平，以流产次数是否≥3次为状态变量，以血清TPO抗体、血清孕酮及子宫动脉血流动力学参数为检验变量，分析其判断发生多次流产的价值。

1.2.1阴道三维彩超检查 采用JH-970型三维彩色多普勒超声诊断仪，患者取截石位，经阴道置入探头，至阴道后穹窿部，行子宫矢状面和横断面扫描，记录子宫形态、位置，暴露子宫动脉升支，信号充盈后启动三维多普勒功能模式，获取清晰多普勒脉冲血流频谱，测定S/D，计算RI与PI。

1.2.2TPO抗体与血清孕酮检测 取清晨肘静脉血5 mL，离心后送检。采用全自动化学发光免疫定量分析仪，以化学发光法检测血清TPO抗体水平，试剂盒由武汉明德生物科技股份有限公司提供，采用放射免疫法检测血清孕酮水平，试剂盒由北京福瑞生物工程公司提供。以TPO抗体水平≥5.61 IU/mL为TPO抗体阳性[8]。

2 结 果

2.1两组孕酮水平比较 1 200例患者均获得有效数据，其中TPO抗体阳性组684例，血清孕酮水平为(18.52±6.09)mg/L，TPO抗体阴性组516例，血清孕酮水平为(29.44±7.32)mg/L，两组血清孕酮水平比较，差异有统计学意义(t=28.176，P<0.001)。

2.2两组RI、PI及S/D比较 TPO抗体阳性组患者RI、PI及S/D均高于TPO抗体阴性组患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组RI、PI及S/D比较

2.3TPO抗体、孕酮与子宫动脉血流动力学参数相关性分析 Pearson线性相关分析结果显示，TPO抗体水平与RI、PI及S/D呈正相关(r=0.328、0.419、0.519,P<0.05)，孕酮水平与RI、PI及S/D呈负相关(r=-0.414、-0.279、-0.283，P<0.05)。

2.4不同流产次数患者RI、PI及S/D比较 1 200例患者中流产<3次者530例，流产≥3次者670例。非多次流产组患者与多次流产组患者RI、PI及S/D水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同流产次数患者RI、PI及S/D比较

2.5子宫动脉血流动力学参数、TPO抗体及孕酮对多次流产的诊断价值 分别以RI、PI、S/D、TPO抗体及孕酮水平为检验变量，以流产次数是否≥3次为状态变量，绘制ROC曲线，结果显示，RI、PI及S/D对多次流产有一定的诊断价值，其曲线下面积(AUC)分别为0.732、0.712、0.699(P<0.05)。血清孕酮诊断多次流产的AUC为0.733(95%CI：0.641～0.825，P<0.001)，灵敏度为0.768，特异度为0.594，最佳截断值为21.50 ng/L。血清TPO抗体水平诊断多次流产的AUC为0.690(95%CI：0.594～0.785，P<0.001)，灵敏度为0.734，特异度为0.536，最佳截断值为5.7 IU/mL。根据平行诊断试验原则，联合子宫动脉血流动力学参数、血清TPO抗体及血清孕酮水平，以流产次数是否≥3次为状态变量，以最佳截断值为界作为检验变量，绘制ROC曲线，结果显示联合检测诊断多次流产的AUC为0.838(95%CI：0.763～0.914，P<0.001)，灵敏度为0.911，特异度为0.766，见图1～4、表3。

图1 子宫动脉血流动力学参数诊断多次流产的ROC曲线分析

图2 血清孕酮诊断多次流产的ROC曲线分析

图3 TPO抗体水平诊断多次流产的ROC曲线分析

表3 子宫动脉血流动力学参数、TPO抗体及孕酮对多次流产诊断效能分析

图4 联合检测诊断多次流产的ROC曲线分析

3 讨 论

不明原因性早期流产多表现为反复多次不能明确病因的流产，是造成宫腔黏连和不孕症的重要原因[9]，进一步探讨不明原因性早期流产的病理机制，并对流产进行早期预测对改善妊娠结局具有重要意义。既往报道显示，不明原因性早期流产与患者生活环境、生殖道感染及流产史等多种因素有关[10-11]，但均不能明确解释其流产机制，使其成为临床治疗难点。子宫动脉升支是妊娠早期主要血供来源，受孕以后，子宫动脉改变屈曲状态，逐渐伸展增粗，使血流速度加快，以便为胚胎发育提供营养[12-13]。但随着孕周延长，胚泡外层的合体滋养层侵蚀作用越发显著，进而破坏子宫螺旋动脉肌层，导致子宫动脉弹性血管阻力降低，形成“高流低阻”现象[14]，使PI、RI降低。而若发生不明原因性早期流产，滋养细胞侵蚀作用被抑制，子宫动脉形态未发生显著改变，这使得子宫动脉依然保持较高阻力[15]，表现为PI、RI较高。本研究采用经阴道三维彩色超声检查，结果显示不同流产次数患者RI、PI及S/D比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示子宫动脉血流动力学参数有助于评估流产风险。解丹等[16]也认为PI、RI升高多提示凝血异常和血栓形成，这将成为胎盘损伤和流产的诱因。韦卉等[17]则发现，S/D不仅可评估子宫胎盘血流灌注状态，还有助于衡量胎盘滋养细胞侵袭能力，与本研究结果基本一致。

本研究还发现不同TPO抗体状态患者PI、RI及S/D比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，推测TPO抗体可能通过影响子宫动脉血流灌注，影响妊娠结局。TPO是甲状腺疾病的特异性抗体，既往有学者认为TPO抗体阳性不仅可增加甲状腺功能紊乱发生的概率，也可增加先兆子痫、流产等不良妊娠发生风险[18-19]。TPO抗体阳性多提示甲状腺功能紊乱，这可能成为影响妊娠早期子宫动脉血流灌注的潜在诱因。但也有报道认为TPO抗体筛查对指导妊娠的价值有限，这可能与纳入样本量的差异有关[20]。另外，孕酮是维持妊娠的重要条件，LEE等[21]报道已证实监测孕酮水平对指导临床、防治先兆流产具有重要意义。陈延斌等[22]还将血清孕酮<20 ng/mL作为高危妊娠的标准。因此，本研究将血清孕酮作为预测流产的血清指标，结果显示血清孕酮与RI、PI及S/D呈负相关，提示对于不明原因性早期流产患者，动态监测孕酮可能有助于指导临床，改善妊娠结局。

本研究结果显示，血清孕酮、TPO抗体及子宫动脉血流动力学参数对多次流产具有一定的诊断价值，联合检测对诊断多次流产的AUC大于单项指标，提示不明原因性早期流产可能是多因素综合作用的结果，对于有不明原因流产史的孕妇，联合监测TPO抗体、血清孕酮及子宫动脉血流动力学参数有助于提高预测的准确性，以指导临床，降低流产风险。

综上所述，经阴道三维超声检测的RI、PI及S/D，子宫动脉血流动力学参数与TPO抗体和血清孕酮水平相关，联合检测子宫动脉血流动力学参数、TPO抗体和血清孕酮对多次流产具有较高的诊断价值，但本研究仅为初步研究，样本量较小，同时未开展长期随访，仅对多次流产的预测，未能观察各指标与不明原因性早期流产患者最终妊娠结局的关系，还需后续增大研究样本、延长随访时间以获得更为可靠的结论。