低密度脂蛋白表型B与血浆致动脉硬化指数相关性研究*

苏珍珍，董国锋，王占科，孙 卫，胡 巍,4，陈协辉

1.河北北方学院医学检验学院，河北张家口 075000；2.宁波美康盛德医学检验所血脂研究院，浙江宁波 315040；3.宁波市第七医院全科医学科，浙江宁波 315040；4.鄞州区中医院检验科，浙江宁波 315040；5.深圳市龙华区中心医院心血管科，广东深圳 518110

动脉粥样硬化性心血管疾病是全球发病率和病死率较高的疾病之一[1]。血脂异常是动脉粥样硬化的重要原因之一。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的致动脉粥样硬化作用几乎毫无争议，已被列为首要治疗靶标。三酰甘油(TG)与动脉粥样硬化的关系一直颇受争议，高TG合并低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)是否具有高动脉粥样硬化风险也逐渐成为关注焦点。血浆致动脉硬化指数(AIP)由Log10(TG/HDL-C)计算得出，研究发现AIP对心血管事件的发生预测能力较好[2-3]。胰岛素抵抗能诱导载脂蛋白C3、血管生成素样蛋白8上调抑制脂蛋白酯酶的活性而使TG代谢减慢[4]，同时增加肝脂酶的活性导致HDL-C在肾脏清除加速[5]。上述过程导致TG/HDL-C比值发生变化，从而使AIP随之增高，故AIP具有部分反映胰岛素抵抗的价值。血脂相关动脉粥样硬化指标已不再局限于LDL-C、TG等传统血脂指标，小而密低密度脂蛋白胆固醇(sdLDL-C)、小而密低密度脂蛋白(sdLDL)同样被认为具有致动脉粥样硬化作用[6-7]。低密度脂蛋白表型B阳性是判定LDL-C中是否以sdLDL-C为主的一个定性指标[8]。胰岛素抵抗与脂蛋白代谢密切相关，胰岛素抵抗时常伴随sdLDL水平升高，低密度脂蛋白表型B可能也会出现阳性的情况[5]，推断AIP可能在一定程度上能反映胰岛素抵抗[9]。LDL密度模式检测步骤繁琐、费用昂贵，目前尚未在临床普及。本研究旨在分析AIP与低密度脂蛋白表型B阳性的相关性，并探讨AIP预测低密度脂蛋白表型B阳性的价值，从而为AIP预测动脉粥样硬化的价值提供更多临床依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 纳入2020年1月至2021年6月深圳市龙华区中心医院、鄞州区中医院体检中心390例通过垂直密度梯度离心全自动血脂谱检测(VAP)技术检测血脂亚组分的高脂血症人群病例资料。计算高三酰甘油血症患者AIP[即Log10(TG/HDL-C)]。将纳入者根据AIP[10]分为低风险组186例(<0.11)、中风险组48例(0.11～0.21)、高风险组156例(>0.21)。本研究通过深圳市龙华区中心医院、鄞州区中医院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2纳入及排除标准 纳入标准:高脂血症参考相关指南[11]，(1)血清总胆固醇(TC，正常范围3.1～5.2 mmol/L)；(2)TG(正常范围 0.4～1.7 mmol/L)；(3)LDL-C(正常范围0.0～3.4 mmol/L)；(4)HDL-C(正常范围>1.03 mmol/L)；上述4项中出现(1)、(2)、(3)中任意一项高于正常值或合并有(4)低于正常值，无论是否合并其他疾病，即诊断为高脂血症。吸烟定义为连续吸烟1年以上，每天吸烟≥1支；有戒烟史但连续戒烟时间<6个月者为吸烟阳性。饮酒定义为过去一年内至少饮酒12次及以上。高血压诊断根据《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[12]，患者安静休息后，采用经核准的水银柱或电子血压计，非同日3次测量患者上臂肱动脉部位血压，收缩压均≥140 mm Hg和(或)舒张压≥90 mm Hg，或有明确高血压病史。糖尿病诊断标准采用《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[13]，糖尿病症状(多饮、烦渴多饮和难以解释的体重减轻)加随机血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L，或有明确的糖尿病病史。腰围测量：腋中线肋弓下缘与髂棘连线中点水平。体质量指数(BMI=体质量÷身高2)。排除标准：(1)近期(4周内)处于急性感染、外伤、手术状态；(2)继发因素导致血脂代谢异常(肿瘤、甲状腺疾病、激素替代或抗结核治疗等)；(3)近期(4周内)服用降脂药物及影响血脂代谢的药物；(4)肝肾功能不全；(5)药物和酒精成瘾；(6)临床资料不全。

1.3检测指标

1.3.1一般生化指标 所有研究对象均在空腹状态静脉采血3.0 mL。空腹状态指禁食12 h且不输注葡萄糖及其他营养液后，患者情绪稳定且静卧状态。空腹血糖、肝肾功能测定采用酶法，超敏C反应蛋白(hs-CRP)采用免疫比浊法在日立生化分析仪7180型上进行测定。血常规采用流式细胞法在希森美康五分类血细胞分析仪2000i进行测定。试剂盒均从美康生物技术有限公司购买；甲状腺功能、空腹胰岛素(Fins)采用罗氏电化学发光仪cobase.e411进行测定。各指标测定严格按照检测试剂盒说明书进行。

1.3.2血脂亚组分指标 主要检测低密度脂蛋白表型B。在检验科留取患者的血液标本，离心后吸取血清装入无菌尖底离心管，将标本保存至-80 ℃冰箱，并去除溶血的标本。检验方法采用美国VAP血脂亚组分技术检测，由宁波美康盛德医学检验所VAP实验室提供检验结果。

2 结 果

2.1一般情况 3组患者性别、吸烟率、饮酒率、高血压率、糖尿病率、动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)率、BMI、Fins、FPG、hsCRP、TC、TG、HDL-C、AIP和LDL-C水平比较差异均有统计学意义(P<0.05)，年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组人群一般情况及血脂指标比较或n/n或n(%)]

组别nASCVD BMI(kg/m2)腰围(cm)Fins(mmol/L)FPG(mmol/L)hsCRP(mmol/L)低风险组18624(12.9)20.02±3.0380.46±11.601.0±0.54.3±0.71.8±0.8中风险组4810(20.8)23.35±2.2386.54±8.673.5±0.95.4±0.52.3±0.5高风险组15638(24.4)26.31±3.3894.27±10.2014.0±6.05.9±0.44.5±0.9F/χ27.6021.4413.8414.2010.238.26P0.020<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

组别nTC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)AIPLDL-C(mmol/L)低风险组1864.98±0.321.14±0.341.54±0.430.06±0.012.92±0.37中风险组485.19±0.281.59±0.221.11±0.150.18±0.053.13±0.24高风险组1565.35±0.273.02±2.470.99±0.210.51±0.123.28±0.22F/χ261.1845.41123.49162.1459.19P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

2.23组人群低密度脂蛋白表型B阳性率比较 3组人群低密度脂蛋白表型B阳性率比较差异有统计学意义(P<0.05)，高风险组低密度脂蛋白表型B阳性率明显高于中风险组和低风险组，中风险组低密度脂蛋白表型B阳性率明显高于低风险组(P<0.05)。见表2。

表2 3组人群低密度脂蛋白表型B阳性率比较

2.3低密度脂蛋白表型B阳性与AIP、TG和HDL-C相关性分析 390例高脂血症人群低密度脂蛋白表型B阳性与TG、AIP呈正相关(r=0.569、0.769，P<0.01)，与HDL-C呈负相关(r=-0.411，P<0.01)。

2.4AIP、TG、HDL-C对低密度脂蛋白表型B阳性预测价值比较 TG、HDL-C及AIP预测诊断低密度脂蛋白表型B阳性的AUC分别为0.823(95%CI：0.769～0.878,P<0.01)、0.673(95%CI：0.603～0.744,P<0.01)和0.875(95%CI：0.839～0.911,P<0.01)。AIP、TG的AUC比较差异有统计学意义(Z=2.18，P<0.05)。AIP预测低密度脂蛋白表型B阳性的最佳截断值为0.30，此时灵敏度为82%，特异度为88%。见图1。

图1 AIP、TG、HDL-C预测诊断低密度脂蛋白表型B阳性的ROC曲线图

3 讨 论

低密度脂蛋白(LDL)颗粒的氧化是导致动脉粥样硬化的首要步骤，氧化的LDL颗粒可诱导炎症和免疫反应进一步参与动脉粥样硬化的发生[8]。sdLDL-C携带较少的抗氧化维生素，同时含有较少的唾液酸增加了其与动脉壁的亲和力，使之更容易导致动脉粥样硬化进展[8]。根据LDL颗粒直径不同可将其分为A、B、A/B 3种表型[14-15]：A型是由直径≥25.5 nm大而轻的LDL颗粒为主峰构成(以LDL1、2为主)，而B型是由直径<25.5 nm小而密的LDL颗粒为主峰构成(以LDL3、4为主)，A/B型是直径介于两者之间的混合型。低密度脂蛋白表型B是评估动脉粥样硬化的指标之一，VAP技术检测结果准确。AIP只需要检测TG和HDL-C后计算得出，简单方便。本研究采用国内先进的VAP技术测定低密度脂蛋白表型B，结果证明低密度脂蛋白表型B阳性与AIP呈正相关，且AIP可预测低密度脂蛋白表型B阳性，值得基层医院推广。

本研究发现，3组间人群低密度脂蛋白表型B阳性率之间差异有统计学意义(P<0.05)，低密度脂蛋白表型B阳性与AIP和TG呈正相关，与HDL-C呈负相关，从而证实了AIP与低密度脂蛋白表型B阳性具有良好的相关性，进一步可以推断当出现高TG水平合并低HDL-C水平时更容易导致低密度脂蛋白表型B阳性。

本研究还通过ROC曲线分析发现，TG、HDL-C及AIP预测低密度脂蛋白表型B阳性的AUC比较，AIP的AUC最大，其次是TG和HDL-C，并且当AIP为0.30时，预测低密度脂蛋白表型B阳性的灵敏度和特异度最高。本研究为非前瞻性研究，中风险组入组人群较少，可能存在选择偏倚。本研究主要纳入的人群为空腹检测血脂人群，得出的结论仅对空腹检测血脂人群有参考意义，但为AIP在基层全科心脑血管疾病的控制和预防提供了新思路。