连续性肾脏替代治疗对急性肾损伤患者临床疗效和外周血T淋巴细胞及炎性相关因子的影响

肖 德

重庆市第七人民医院泌尿外科，重庆 400054

急性肾损伤(AKI)通常是指在短时间内出现包括肾功能、组织结构或者相关损伤标志物紊乱和异常在内的病理状态，可见于急性肾衰竭、肾移植和急性肾小球肾小管性病变等[1]。AKI在临床较为常见，发病率大约为6%[2]。

近年来，连续性肾脏替代治疗(CRRT)已经突破了肾衰竭的适用征，被逐渐应用于治疗AKI患者[3-4]。研究显示，CRRT通过避免炎性因子介导的免疫抑制状态，侧面激活机体免疫应答，同时能够清除血液中炎性介质，减轻炎性反应，维持内环境稳态[5]。虽然目前采用CRRT治疗AKI已经在多家中心开展，但其具体作用机制尚未完全明确，且治疗剂量和治疗时机等细节规范并未完全成熟。因此，为了进一步明确CRRT治疗AKI的作用机制，本研究纳入了132例AKI患者，以期明确CRRT对AKI的治疗效果，探索其对免疫状态和炎性反应调节的相关机制。

1 资料和方法

1.1一般资料 将2018年5月至2021年7月本院收治的132例AKI患者按照随机数表法随机分为对照组(66例)和试验组(66例)。对照组中，男42例，女24例；年龄25～73岁，平均(53.42±9.15)岁；体质量指数(BMI)(25.53±4.89)kg/m2；白细胞计数(12.15±3.95)×109/L；急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ评分)(25.32±5.13)分。试验组中，男39例，女27例；年龄26～77岁，平均(53.96±10.53)岁；BMI(24.70±5.12)kg/m2；白细胞计数(13.12±5.87)×109/L；APACHEⅡ评分(25.39±6.18)分。本研究获得本院伦理委员会审批，患者及家属均知晓且自愿参与本研究并签署知情同意书。两组性别、年龄、BMI、白细胞计数、APACHEⅡ评分及感染部位比例比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：(1)根据文献[6]，符合AKI的诊断标准；(2)家属具备良好的沟通能力且依从性较好，可以实现良好配合等。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤；(2)近期使用过免疫制剂或激素等药物；(3)接受过器官移植；(4)凝血功能异常或合并活动性出血；(5)疾病终末期(如恶性肿瘤晚期)；(6)不能完成治疗疗程或不愿参与本研究。

1.2方法

1.2.1对照组 严格按照《感染性疾病诊疗指南》[7]进行标准化常规治疗。予以广谱抗菌药物抗感染、液体复苏及营养支持等治疗。

1.2.2试验组 在对照组的基础上予以CRRT治疗72 h，CRRT选择连续性静脉血液滤过法(CVVH)，具体流程如下。穿刺股静脉后留置ARROW公司生产的单针双腔导管，血滤器选择Fresenius公司生产的AV600S，置换液由Fresenius公司生产的4008S血滤机制备，选择的电解质浓度为Na+141 mmol/L、Ca2+1.5 mmol/L、K+3.5 mmol/L、Mg2+0.6 mmol/L、Cl-103 mmol/L、HCO3-35 mmol/L。置换液以前稀释混合输入，血流量为150～250 mL/min，剂量为25～45 mL/(kg·h)，根据凝血功能予以低分子肝素钠抗凝，有出血倾向的患者予以无肝素抗凝。

1.3观察指标 评估两组患者治疗前以及治疗后1、7 d的APACHEⅡ评分；用FACS Caliber型流式细胞仪检测外周血CD3+、CD4+T淋巴细胞比例以及CD4+/CD8+比值。采用酶联免疫吸附试验及透射比浊法测定外周血中炎性相关因子[C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-6]的水平。

2 结 果

2.1两组APACHEⅡ评分及炎性相关因子水平比较 经过1 d治疗后，两组APACHEⅡ评分、CRP、IL-6水平较治疗前稍有降低，试验组APACHEⅡ评分、CRP、IL-6水平低于对照组(P<0.05)。经过7 d治疗后，两组APACHEⅡ评分较治疗前降低明显，试验组APACHEⅡ评分、CRP、IL-6水平明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组APACHEⅡ评分及炎性相关因子水平比较

2.2两组外周血T淋巴细胞亚组比例、CD4+/CD8+T淋巴细胞比值比较 试验组外周血CD3+T淋巴细胞比例和CD4+T淋巴细胞比例及CD4+/CD8+T淋巴细胞比值在治疗后1、7 d较对照组明显升高(P<0.05)。但两组CD8+T淋巴细胞比例比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组外周血T淋巴细胞亚组比例、CD4+/CD8+T淋巴细胞比值比较

3 讨 论

近年来，CRRT治疗AKI的临床疗效得到越来越多地证实，但其具体作用机制尚无定论[4]。本研究结果显示，CRRT可明显降低AKI患者APACHEⅡ评分，尤其在治疗后7 d降低更为明显。这一结果证实了CRRT在AKI治疗中的临床效果主要表现在治疗后期，这一结论也与其他研究结论一致[5]。

有研究结果显示，多条信号转导通路在AKI的治疗中发挥主导作用，其中炎症相关机制在AKI患者早期治疗中发挥着重要作用[8-9]。因此，本研究着重探讨CRRT如何通过调节AKI患者的炎症机制发挥其治疗作用。本研究发现，CRRT治疗后，AKI患者外周血CD3+和CD4+T淋巴细胞比例及CD4+/CD8+T淋巴细胞比值明显上调，这表明CRRT诱导AKI患者免疫应答。而既往研究显示，AKI患者处于“免疫冷漠”状态，表现为外周血中T淋巴细胞比例低等[10]。因此，笔者认为CRRT很可能通过打破机体的免疫抑制，从而激活固有免疫和获得性免疫功能，进一步促进免疫稳态。笔者发现CRRT治疗后，AKI患者外周血中炎性相关因子如CRP和IL-6水平，在治疗后7 d明显下降，与其他中心研究结果类似[11-12]。炎症因子水平的降低可能与免疫状态激活有关，CRRT通过诱导AKI患者免疫活性，减少炎性相关因子分泌，从而抑制机体炎性反应。

AKI患者机体炎性反应是诱导体内单核巨噬细胞等多种炎症细胞活化的综合反应，在这一过程中可能产生大量炎性相关因子，如IL-6、CRP及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等，从而导致全身炎症反应综合征[13]。而受损肾脏组织在炎性相关因子的外界强烈刺激下，内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞等炎性细胞重新活化，进一步促进炎性相关因子分泌，从而进入炎症恶性循环[14]，导致AKI患者出现高分解代谢、内环境紊乱和血流动力学不稳定等级联问题[2]。因此，阻断炎症级联反应才是治疗AKI的关键。

已有研究证实，在脓毒症患者治疗过程中，CRRT能够降低外周血中炎性相关因子水平，升高免疫球蛋白水平及提高CD3+和CD4+T淋巴细胞比例，从而调节机体免疫功能[15]。还有研究证明，炎性反应活跃状态下，被炎性相关因子激活的CD4+和CD25+调节性T淋巴细胞能够诱导“无效免疫”状态，即“免疫冷漠”[10]，这也在一定程度上佐证了本研究结论。笔者认为，在低免疫活性条件下，机体表现出对外来抗原刺激无应答，无法清除持续激活体内炎性反应的抗原，形成“炎性反应-免疫抑制-加重炎性反应”的恶性循环，而提高机体免疫活性，使机体摆脱免疫抑制状态，同时及时清除外周血中炎性相关因子能有效治疗AKI。

综上所述，CRRT治疗AKI效果明显，其主要通过减少机体炎性细胞因子，避免机体进入“免疫冷漠”的抑制状态，从而提高外周血CD3+T淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞比例及CD4+/CD8+T淋巴细胞比值诱导免疫活性，进一步降低CRP及IL-6等炎性细胞因子水平，降低陷入“炎性反应-免疫抑制-加重炎性反应”恶性循环的风险。