围绝经期宫颈上皮内瘤变合并阴道上皮内瘤变的相关高危因素分析

伍世端 张旗炘 梁燕梅 梁惠虹

广东省肇庆市高要区人民医院妇产科，广东肇庆 526000

宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是与宫颈浸润癌密切相关的子宫颈病变，而宫颈癌是世界上第三大最常见的女性癌症。在大多数宫颈低级别鳞状上皮内病变患者中，病变可自然消退，但高级别鳞状上皮内病变具有癌变潜能，CIN根据宫颈上皮内核异型细胞在上皮内的分布分为3级，包括：CINⅠ级，即轻度异型；CINⅡ级，即中度异型；CINⅢ，即重度异型和原位癌。现按WHO女性生殖肿瘤分类（2014），低度鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）相当于CINⅠ级，高度鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）相当于CINⅢ级和大部分CINⅡ级[1]。而阴道上皮内瘤变（vaginal intraepithelial neoplasia，VaIN）的特点是起病隐匿，临床症状不明显，随着宫颈筛查和阴道镜技术的普及和不断提高，在发现CIN的同时，VaIN的检出率也呈上升趋势[2-3]。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取肇庆市高要区人民医院（我院）妇产科2018年1月至2021年2月收治的33例病理结果确诊为CIN合并VaIN患者，依据年龄将患者分为研究 1组（＜50岁，n=16）和研究 2组（≥50岁，n=17）。研究1组患者年龄47～49岁，平 均（48.42±1.23）岁；体 重 51～ 62 kg，平 均（56.53±5.34）kg，平均宫颈疾病病程（1.45±0.13）年，按VaIN分级统计：含VaINⅠ级8例、VaINⅡ级5例、VaINⅢ级3例。研究2组患者年龄51～66岁，平 均（58.76±5.17）岁；体 重 52～ 64 kg，平 均（58.23±5.64）kg，平均宫颈疾病病程（1.76±0.17）年，按VaIN分级统计：VaINⅠ级4例、VaINⅡ级6例、VaINⅢ级7例。本研究获我院医学伦理委员会批准实施并与入组患者签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①依据《阴道恶性肿瘤诊断与治疗指南（2021年版）》[4]确诊为CIN合并VaIN的患者；②液基薄层细胞学（TCT）检测结果≥ASCUS的患者；③人乳头瘤病毒（HPV）负荷量检测HPV-HC2为阳性的患者。排除标准：①已实施手术切除或电灼、激光治疗等；②近6个月内曾使用抗HPV药物。

1.3 方法

①对两组患者分别行标本取样，采用专用取样毛刷部分或全部插入宫颈口及阴道全段，旋转毛刷收集细胞标本，取出毛刷后放入专用细胞保存液中，用全自动液基薄层细胞制片机（上海涵飞医疗器械有限公司，型号FR6100）对采集的细胞进行检测；②利用二代捕获检测技术检测入组患者人乳头瘤病毒HPV高低风险情况和感染类型；③使用数码电子阴道镜（徐州益柯达电子科技有限公司，型号YKD-3001）行阴道镜检查，于宫颈、阴道可疑病变部位行活检并分别送病理检查，确诊CIN、VaIN的分级。

1.4 观察指标

①年龄对CIN、VaIN的影响；②液基细胞学情况分析，包括不典型鳞状细胞（atypical squamous cells，ASCUS）、LSIL、高度上皮内病变（high-grade intraepithelial lesions，ASC-H）和 HSIL；③VaIN分级因素与HPV高、低危、CIN分级相关性，包括高危 型 为 HPV 16、18、51、52、56、58、31、33、35、39、45、59、66、68；低危型为 HPV 6、11、42、43、44。同 时比较宫颈及阴道上皮内瘤变分型，包括CINⅠ级、CINⅡ级、CINⅢ级及VaINⅠ级、VaINⅡ级、VaINⅢ级。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件分析试验数据，计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料以 [n（%）]表示，采用χ2检验，P＜ 0.05 为差异有统计学意义。对关联性和相关性做Pearson分析，r＜ 0 为负相关，r＞ 0 为正相关。

2 结果

2.1 年龄因素与VaIN分级相关性分析

经Pearson相关性分析发现，在研究1组VaINⅠ级与年龄呈正相关性，VaINⅡ级和VaINⅢ级与年龄呈负相关性；在研究2组，VaINⅠ级与年龄呈负相关性，VaINⅡ级和VaINⅢ级与年龄呈正相关性，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表 1。

表1 年龄因素与VaIN分级相关性分析（r）

2.2 两组患者细胞学情况比较

经TCT检测发现，研究1组ASC-H占比和HSIL占比低于研究2组；研究1组ASCUS和LSIL占比高于研究2组，但差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

表2 两组患者细胞学情况比较[n（%）]

2.3 两组患者VaIN分级因素与HPV高、低危、CIN分级相关性分析

经Pearson相关分析发现，VaINⅠ级与HPV高危型、CINⅡ级和CINⅢ级呈负相关性，与HPV低危型和CINⅠ级呈正相关性；VaINⅡ级和Ⅲ级与HPV低危型和CINⅠ级呈负相关性，与HPV高危型、CINⅡ级和CINⅢ级呈正相关性。见表3。

表3 两组患者VaIN分级因素与HPV高、低危、CIN分级相关性分析（r）

3 讨论

CIN是宫颈癌的癌前病变，60% CINⅠ级可以自然消退，CINⅡ级及CINⅢ级或需要数年可进展为侵袭性癌症[5]。依据流行病学调查，我国CINⅠ级的发病率为（1.2～1.6）/1000，CINⅡ级和Ⅲ级的发病率为（1.2～1.5）/1000[6]。CIN需要定期随访。

目前治疗高级别CIN（CINⅡ/Ⅲ级）的方法是手术切除。有研究显示，既往成功的CINⅡ级或CINⅢ级手术治疗后，5年和10年发生CINⅡ级或更高的风险分别为17%和18%[7]。

VaIN的发生、发现常在CIN患者中，因阴道穹窿和阴道上1/3是在阴道视诊、取样及阴道镜检查中较难暴露及容易忽略的部位，故CIN合并VaIN的诊断率较低，本研究发现VaIN低、中、高度分级与CINⅠ～Ⅲ级呈相关性，这与现有的理论研究相一致。

有研究显示[8]，HPV类型在VaINⅠ级和VaINⅡ级中的分布有关联，具体来说，在35%的VaINⅡ级患者中检出低风险病毒DNA，包括42型、43型和44型，未发现HPV 6或11[9]。有76%的患者检出高危型 HPV DNA 包括 39、51、52、56、58、66或67，结果提示HPV分型与VaIN分型存在正相关趋势[10]。

本研究结果显示，VaIN低、中、高分级与HPV高、低危分型也呈相关性，与此研究结果相一致。VaIN是目前逐渐被妇产科医师所重视的下生殖道病变。年龄是VaIN的高危因素，年龄越大，发生高级别细胞学异常的概率越大，发生VaINⅡ级、VaINⅢ级的概率越高。围绝经期女性雌激素水平低下，阴道上皮菲薄，局部抵抗力下降，易被HPV感染，而持续性HPV感染易导致VaIN的发生，而部分病变发生在CIN或宫颈癌的患者中[11]。

目前已知几个危险因素与VaIN的风险增加相关，包括年龄、HPV感染、吸烟、既往放疗、暴露于己烯雌酚和免疫抑制剂等。高级别VaIN通常采用手术切除或激光、消融等治疗。而对于低级别病变行定期细胞学监测的观察治疗也被证明是部分非暴露于高危因素女性的合适选择[12]。

VaIN患者治疗后复发的风险无明确的危险因素，但据统计，在高达5%～30%的病例中，低级别VaIN可进展为高级别病变[13]。而高危级别VaIN进展为浸润性癌的风险约为5%，这可能发生在初次诊断后的若干年[14]，这也是建议对VaIN患者进行长期监测、随访的原因。建议治疗后每6个月随访1次，连续随访2年无异常，可改为每年随访1次，随访内容包括细胞学、HPV和阴道镜检查[15]。

综上所述，CIN合并VaIN患者与年龄、HPV感染呈正相关，年龄越大，发生高级别细胞学异常的概率越大，VaINⅢ级风险可能性越大；VaIN低、中、高分级与CINⅠ～Ⅲ级和HPV高、低危分型也呈相关性，结果对于围绝经期CIN合并VaIN患者的高危因素分析有一定的临床参考价值，研究涉及研究样本量较少，存在一定的局限性，为获得更为准确优质的研究结果，需在未来的研究中加大样本量，从而为临床提供更为准确优质的参考依据。