晚期恶性肿瘤患者使用卡瑞利珠单抗的安全性分析

卢秋红 王 艳 谈德斐 盛玉青

江苏省镇江市第一人民医院药剂科，江苏镇江 212000

肿瘤的免疫治疗是近几年医药领域研发的热点，其中针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是主力军。随着该类产品在国外的面世，国内很多企业也相继研发上市了多款PD-1/PD-L1单抗，其中卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主创新研发的人源化抗PD-1单克隆抗体，于2019年5月上市，用于复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的三线治疗。上市后其在多个肿瘤治疗领域开展了临床研究，获批的适应证越来越多。随着该药在临床的广泛使用，其安全性问题也引起了关注。本研究就镇江市第一人民医院（我院）2020年7月至2021年6月收集的关于卡瑞利珠单抗的不良反应进行汇总分析，评价该药在临床使用的安全性，为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

收集我院2020年7月至2021年6月由医生、护士或药师上报的注射用卡瑞利珠单抗（艾瑞卡，苏州盛迪亚生物医药有限公司，规格：200 mg/支）相关的不良反应报表，对报表中患者的性别、年龄、疾病诊断、用法用量、合并用药、不良反应信息等进行整理和分析。在此期间我院收集的不良反应报表共涉及46例患者，其中男27例，女19例，年龄28～81岁，平均（63.78±12.57）岁。46例患者均确诊为晚期恶性肿瘤，其中肺腺癌15例，食管癌8例，肺鳞癌、肝癌和胃癌各4例，胆道癌和结直肠癌各2例，腹腔恶性肿瘤、宫颈癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤和舌癌各1例。46例患者中7例患有高血压、3例患有糖尿病、5例同时患有高血压和糖尿病，无其他基础疾病。

2 结果

2.1 卡瑞利珠单抗使用情况

46例患者中一线和二线使用卡瑞利珠单抗各有13例，三线使用有20例。大多数情况下患者每2周或3周静脉给药一次，每次给药剂量为200 mg，在发生严重不良反应或患者不能耐受等情况下会延长给药间隔。

2.2 联合用药情况

46例患者在用药过程中先后发生57起不良反应事件，对不良反应事件发生时患者的抗肿瘤治疗方案进行分析，见表1，其中单用卡瑞利珠单抗有5起，占8.77%，其余52起均为联合用药。其中联合的靶向药有阿帕替尼、贝伐珠单抗、安罗替尼、仑伐替尼、血管内皮抑制素和曲妥珠单抗；联合的化疗药有紫杉醇类、铂类、培美曲塞和氟尿嘧啶类；联合的内分泌治疗药为氟维司群，为1例晚期乳腺癌患者的3线治疗。

表1 患者抗肿瘤治疗方案分类

2.3 不良反应情况

根据国家药品不良反应监测中心关于不良反应的严重程度分级，结合相关指南ICIs毒性分级标准[1]，将不良反应事件分为一般不良反应事件和严重不良反应事件。根据不良反应事件是否说明书有提及，分为已知不良反应和新的不良反应。57起不良反应事件中严重不良反应事件10起，占比17.54%；其余均为一般不良反应事件，共47起，占比82.46%，其中新的（一般）不良反应事件1起。57起不良反应事件中，涉及皮肤、内分泌（甲状腺）、肝脏、肺、发热、胃肠、输注反应和水肿相关不良反应，见表2。

表2 不良反应事件的分类

3 讨论

卡瑞利珠单抗已经获批的适应证包括经典型霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、食管鳞癌、非鳞状非小细胞肺癌和鼻咽癌。除了以上已经获批的五大癌种，卡瑞利珠单抗还在胃癌[2]、胆道癌[3]、三阴乳腺癌[4]、骨肉瘤[5]、宫颈癌[6]等方面开展了广泛的临床研究，并取得了初步的进展。由于癌症治疗的临床实践发展迅速，临床普遍存在超说明书适应证用药的问题。从国家近年来发布的一些文件可以看出，在一些特殊情况下，有循证医学证据的超说明书用药被认为是允许的，但需要患者知情同意，医疗机构需要做好相关的管理工作[7-8]。根据46例患者所患疾病的种类可以看出，符合卡瑞利珠单抗批准适应证的患者为28例，分别为肺腺癌15例、食管癌8例、肝癌4例和霍奇金淋巴瘤1例，占比60.87%；超适应证用药的患者为18例，占比39.13%，涉及十个病种。其中卡瑞利珠单抗联合化疗用于晚期胆道癌患者的一线治疗被《胆道恶性肿瘤诊疗指南2020版》[9]推荐，其他九个病种使用卡瑞利珠单抗治疗暂缺乏高级别循证医学证据的支持。对于有高级别循证医学证据支持的超说明书用药可按照医院的《超说明书用药管理规定》进行相应的管理，暂无高级别循证医学证据支持的超说明书用药临床应避免使用，以确保医疗安全和医疗质量。

在抗肿瘤治疗中，单用免疫治疗有效率有限，但与化疗、抗血管治疗等联合应用时有效率得到大幅的提高[10-11]。对于联合化疗和抗血管治疗能提高免疫治疗疗效的机制研究，进一步证实了联合治疗的效果优于单药治疗[12-13]。此次收集的57起不良反应事件，单用卡瑞利珠单抗仅5起，其余均为联合用药，联合用药以化疗药和靶向药为主，仅1起联合内分泌治疗药。免疫联合化疗或靶向治疗在提高疗效的同时，可能会增加不良反应的发生率，加重不良反应的严重程度，在出现不良反应时有时无法确定是哪个药物引起，给用药安全带来了一定的挑战，需要加强用药监护。

ICIs相关的毒性包括免疫相关的不良事件（immune-related adverse effects，irAEs）和输注反应，也包括可能发生的脱靶反应[1]。常见的irAEs有皮肤、内分泌、肝脏、胃肠道、肺、类风湿性/骨骼肌不良反应等，而发生在神经、血液、肾脏、心脏以及眼的不良反应较少见。本研究收集的57起卡瑞利珠单抗相关不良反应事件涉及皮肤、内分泌（甲状腺）、肝脏、肺、发热、胃肠、输注反应和水肿，除水肿外，均为ICIs常见的不良反应。在我院收集的卡瑞利珠单抗相关的不良反应事件中，毛细血管增生症有31起，该不良反应是卡瑞利珠单抗引起的最常见的皮肤irAEs，主要发生于体表皮肤，绝大多数为1～2级，呈自限性，无需停药，联合抗血管生成药物或化疗药物时发生率明显下降。毛细血管增生症的发生机制可能是卡瑞利珠单抗过度激活免疫功能，干扰了皮肤组织内促血管生长因子与抑制血管生长因子之间的动态平衡，促进局部毛细血管内皮细胞的良性增生[14]。

《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》[1]将ICIs相关的毒性分为五个级别：G1轻度毒性，G2中度毒性，G3重度毒性，G4危及生命的毒性，G5与毒性相关的死亡。多项临床研究发现，卡瑞利珠单抗相关的不良反应严重程度以G1和G2为主，≥G3的不良反应发生比例较低[15-16]。我院收集的57起卡瑞利珠单抗相关的不良反应事件，严重不良反应事件有10起（严重程度≥G3），分别为甲状腺功能减退1起（患者在使用卡瑞利珠单抗治疗9个月后出现乏力和水肿症状，监测甲状腺功能提示明显异常，内分泌科会诊后给予左甲状腺素钠片替代治疗后好转）、免疫性肝炎3起（2起是在用药1次后出现，1起是在用药3次后出现，主要表现为谷丙转氨酶的3级升高，其中1起合并胆红素的3级升高，经糖皮质激素和保肝药物治疗后，谷丙转氨酶逐渐下降，但胆红素异常未见好转）、免疫性肺炎3起（均为严重不良反应，患者分别在使用卡瑞利珠单抗1、5和6次后出现咳嗽、胸闷等症状，伴血氧饱和度下降和胸部CT炎性或间质性改变，单纯抗菌药物治疗效果不佳，加用糖皮质激素后好转），免疫性肠炎2起（均为严重不良反应，患者均在使用卡瑞利珠单抗1次后出现腹泻、腹痛等症状，给予对症治疗后症状缓解不明显，加用糖皮质激素后好转），发热1起（患者在第1次和第2次用药后分别在次日和当日出现发热，给予退热、抗感染治疗仍有发热，加用糖皮质激素治疗后体温恢复正常）。在57起卡瑞利珠单抗相关的不良反应事件中新的（一般）不良反应事件1起，该患者肺腺癌晚期，给予卡瑞利珠单抗和培美曲塞抗肿瘤治疗，给药后1周余患者出现面部浮肿，以双眼睑为重，给予呋塞米和糖皮质激素对症治疗后好转，该反应与用药合理的时间有关，不良反应关联性评价为可能，由于水肿不良反应在卡瑞利珠单抗的说明书中未提及，归为新的（一般）不良反应，但同时也需考虑患者合并用药的影响。

4 结论

通过对我院卡瑞利珠单抗相关不良反应的收集、整理和分析，可以看出卡瑞利珠单抗在临床使用大多数情况下符合说明书的规定，但也存在超说明书或无高级别循证医学证据的情况下使用该药的问题。卡瑞利珠单抗发生的不良反应以ICIs常见不良反应为主，且大多为一般不良反应，总体安全性较好。但由于严重不良反应可能会引起不良的临床结局，需要引起重视，在治疗前对患者行基线检查，治疗过程中定期复查，以便及早发现问题并进行干预，避免不良结局的发生。临床免疫与化疗或分子靶向联合治疗的情况较为普遍，需要更加密切地关注治疗相关的不良反应，做好用药监护，最大程度保护患者的安全。