中晚期结直肠癌腹腔灌注雷替曲塞化疗近期安全性和疗效评估

张 鑫 王 莉 李 瑞 严 媛

1.江苏省连云港市第二人民医院胃肠外科，江苏连云港 222023；2.江苏省连云港市第二人民医院药学部，江苏连云港 222023

在我国结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一[1]，近年来青壮年患者人数上升，可能与国内饮食结构的改变以及环境污染有关。患者发病早期无特异性症状，首次就诊可能已经进展至中晚期，且治疗后易转移、复发，一般预后差[2-3]。早期结直肠癌主要治疗手段是手术切除，但是该方法不适用于中晚期患者。有研究证明腹腔灌注可以显著延长生存期[4]，降低结直肠癌复发及转移风险。雷替曲塞通过抑制胸苷酸合成酶，从而抑制细胞DNA的合成[5]。目前有研究显示，与一线化疗方案中的氟尿嘧啶相比，雷替曲塞对结直肠癌效果相当，其安全性高，耐受性更好。本研究选取连云港市第二人民医院（我院）2018年8月至2021年1月收治的98例中晚期结直肠癌患者，探讨术中腹腔灌注雷替曲塞局部化疗近期安全性和疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年8月至2021年1月就诊于我院胃肠外科的中晚期结直肠癌患者98例的临床资料，患者病程3～6个月，预计生存时间1年以上。根据治疗方法不同，将其分为观察组（n=50）和对照组（n=48）。观察组术中使用雷替曲塞进行腹腔灌注化疗，对照组给予等量生理盐水灌注，其余过程与观察组相同。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准[6]

纳入标准：年龄40～80岁；ECOG评分≤1分；组织病理学确诊为结直肠癌；术前经影像学评估，可手术切除；治疗前1周内血常规、肝肾功能指标检查无异常。排除标准：合并严重并发症不能耐受术中化疗者；患有其他恶性肿瘤；治疗前1周血常规、肝肾功能异常者；既往有神经或精神障碍史；任何被判断为不适于参加研究的其他疾病。

1.3 方法

所有患者均行根治性手术治疗，手术由同一科室专业组完成。患者经病灶根治性切除，消化道重建，创面止血和生理盐水冲洗。观察组关腹前将雷替曲塞（南京正大天晴药业，国药准字H20090325，规格：2 mg/支）4 mg溶于500 ml生理盐水中，倒入腹腔重点清洗肿瘤部位，关腹置腹腔引流管并夹闭4 h后开放。对照组直接将500 ml生理盐水倒入腹腔，其余操作与观察组相同。

1.4 观察指标

①比较两组中晚期结直肠癌患者术后并发症发生率，如恶心呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、发热和感染。②比较两组患者术前和术后第3天血常规、肝肾功能、肿瘤标志物指标。血常规包括白细胞（WBC）、中性粒细胞（NE）、红细胞（RBC）和血小板（PLT）；肝功能指标观察谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）；肾功能指标观察尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）；肿瘤标志物观察癌胚抗原（CEA）和 CA199。

1.5 统计学分析

采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

观察组50例，男30例，女20例，年龄40～80岁，平均（67.3±11.7）岁，结肠癌26例，直肠癌24例。对照组48例，男29例，女19例，年龄41～79岁，平均（67.3±11.7）岁，结肠癌27例，直肠癌21例。两组患者性别、肿瘤部位、临床分期、分化程度比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较[n（%）]

2.2 两组患者术后并发症发生率比较

两组患者术后均未发生死亡、吻合口瘘和腹腔出血等情况。两组患者并发症总发生率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表 2。

表2 两组患者术后并发症发生率比较[n（%）]

2.3 两组患者手术前后血常规、肝肾功能、肿瘤标志物比较

术后两组患者的WBC和NE数值均有不同程度升高，考虑为手术应激反应。PLT数值较术前均有所下降。两组术前和术后的血常规、肝肾功能、肿瘤标志物指标比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。见表3。

表3 两组患者手术前后血常规、肝肾功能、肿瘤标志物比较（）

表3 两组患者手术前后血常规、肝肾功能、肿瘤标志物比较（）

注 WBC：白细胞；NE：中性粒细胞；RBC：红细胞；PLT：血小板；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；BUN：尿素氮；Cr：肌酐；CEA：癌胚抗原

术后第3天对照组（n=48） 观察组（n=50） t值 P值 对照组（n=48） 观察组（n=50） t值 P值血常规WBC（×109/L） 6.32±2.05 6.47±1.62 0.182 0.856 8.83±4.31 8.65±2.58 0.060 0.767 NE（×109/L） 4.35±1.82 4.07±1.43 0.971 0.334 7.02±2.84 6.77±2.32 0.532 0.596 RBC（×1012/L） 4.25±0.62 4.29±0.53 0.332 0.741 3.82±0.64 3.77±0.51 1.999 0.433 PLT（×109/L） 255.43±110.01 240.67±80.32 0.759 0.450 214.37±88.52 192.27±80.61 0.978 0.200肝功能ALT（U/L） 16.64±5.71 15.33±4.26 0.619 0.537 24.51±7.34 21.76±6.02 0.715 0.268 AST（U/L） 21.53±7.35 19.43±6.48 0.931 0.354 24.16±6.83 19.64±7.42 0.139 0.187肾功能BUN（mmol/L） 5.16±1.12 5.46±1.58 0.829 0.409 6.67±1.81 6.64±2.17 0.269 0.946 Cr（μmol/L） 67.57±21.74 64.52±14.28 0.787 0.433 66.94±21.97 63.57±16.83 0.100 0.393肿瘤标志物CEA（ng/ml） 6.74±2.41 5.12±1.54 0.286 0.321 4.86±1.75 3.93±1.38 0.521 0.603 CA199（U/ml） 19.97±5.84 22.73±6.62 0.706 0.662 11.17±5.58 12.46±4.44 0.444 0.658指标术前

3 讨论

近年来，结直肠癌患者数量日益增多[7-8]。大多早期无特异症状，但病情进展迅速，一半以上患者在初次就诊时已达到中晚期[6]。手术切除是治疗早期结直肠癌的首选方法，但术后出现肝脏转移和腹膜种植转移的概率分别为50%、10%左右[9]。有效清除术后残存的微小病灶和游离癌细胞，对于降低复发率，提高患者生存质量具有重要意义[10]。因此，通常会进行化疗来提高手术治疗效果，但常规静脉化疗无法在腹腔中达到有效浓度，治疗效果一般[11]。美国Speryer根据腹腔内化疗药物药代动力学参数的研究，提出效果明显优于全身化疗[12]。术中腹腔化疗可以有效提高腹腔药物浓度，针对性地消除残存肿瘤细胞，有效防止复发和转移[13]，但国内同类的研究仍较少。

本研究主要评价中晚期结直肠癌根治术中腹腔灌注雷替曲塞的近期安全性和疗效。结果显示，两组患者术后均未发生死亡、吻合口瘘和腹腔出血等情况，并发症总发生率差异无统计学意义（P＞ 0.05）。说明雷替曲塞在结直肠癌腹腔灌注治疗中具有较高的安全性，与其他研究结果一致[10-11]。

两组患者分别在术前和术后第3天检测血常规、肝肾功能、肿瘤标志物指标。术后WBC和NE较术前均有所升高，考虑为手术应激反应。术后两组间肝肾功能指标差异均无统计学意义（P＞ 0.05），提示雷替曲塞灌注对肝肾功能影响较小，安全性好，与吕杨波等[13-14]的研究结果一致。肿瘤标物CEA和CA199术后均有下降，但差异无统计学意义（P＞ 0.05）。由于只考察术后第3天的肿瘤指标变化，短期疗效无明显优势。其长期疗效中复发转移发生率有待延长随访时间后进行比较观察。传统腹腔灌注化疗以氟尿嘧啶和铂类药物为主[15]，短期可以缓解症状，但其副作用严重，患者耐受性差，未能有效提高患者生存率和生活质量[11]。雷替曲塞是喹唑啉叶酸类似物，特异性抑制胸苷酸合酶，影响肿瘤细胞DNA合成，致使肿瘤细胞凋亡[16-17]，能够发挥长效细胞毒性作用，延长药效时间，且不增加并发症发生率。

但是本研究也存在局限性，样本量较小，研究的统计效力有限，应当扩大样本，降低人群差异造成的偏倚；本研究只关注了短期安全性，后续应当制订长期的随访计划，对其安全性和有效性作进一步评估；应当进一步关注腹腔灌注相较于静脉化疗、雷替曲塞在药代动力学上的差异，更好地为提高疗效和改进给药方法提供参考。

综上所述，在中晚期结直肠癌的治疗过程中，术中使用雷替曲塞腹腔灌注化疗，疗效和安全性好，毒副作用少，可以有效发挥抗肿瘤作用。