机器人手术治疗恶性苗勒氏管混合瘤累及宫颈透明细胞癌1例

吴晨晨 徐 静

1.济宁医学院临床医学院，山东济宁 272000；2.济宁医学院附属医院妇科，山东济宁 272000

恶性苗勒氏管混合瘤（malignant mixed Mullerian tumors，MMMT）是子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）少见的一种病变亚型，其早期症状不明显，复发率高，预后差。MMMT的高危因素除外EC的高危因素外，还有他莫西芬暴露史及骨盆放疗暴露史[1-2]。MMMT多以合并子宫内膜样腺癌及浆液性腺癌这两种上皮腺体癌变多见，透明细胞癌成分的MMMT的病变类型罕见。本文介绍1例术前诊断为MMMT累及宫颈的绝经后女性，该患者术后病理为混合恶性苗勒氏肿瘤，患者血清肿瘤学标志物CA125、AFP等阴性。高危HPV检测及液基细胞学检查结果均为阴性。

1 一般资料与治疗

1.1 病史

患者，女，58岁，自然绝经9年，患者以“宫颈透明细胞癌、糖尿病”于2020年10月15日入院。患者入院9 d前出现阴道流液，7 d前出现阴道流血，如月经量，伴下腹坠痛，除此无其他不适。患者6 d前于院外就诊，超声检查提示子宫内膜增厚，子宫肌瘤，且宫腔下段可见一液性暗区。宫颈HPV检查为阴性，液基细胞学检查未发现典型性的鳞状细胞。6 d前于外院行宫颈管搔刮术，结果回示宫颈透明细胞癌。1 d前经阴道排出大小约3 cm组织后，腹痛较前缓解。发病以来，无发热，饮食、二便可，体重无明显变化。患者体重指数（body mass index，BMI）为26.7 kg/m2，有糖尿病史3年，不规律服用二甲双胍，血糖控制情况不详。无高血压病史。绝经前月经周期规律，经期3 d。曾经阴道分娩2女1子，药物流产一次。无盆腔放疗史，否认他莫西芬暴露史，否认外源性雌激素使用史。否认不良生活史及其他肿瘤病史。

1.2 病理学检查及影像学检查结果

患者入院1 d于我院行病理切片会诊，会诊回示宫颈透明细胞癌，同时行免疫组化检查，结果示 CK（+），CK7（+）P16（-），NapsinA（-），HNF-1b（+），Ki-67（+，20% ～ 30%），P53（+，20% ～ 30%），ER（-），PR（-），CA9（+）。 患 者血清肿瘤学标志物检查，CA125、CA199、 CEA、AFP、HE4，值均在正常范围。入院后随机血糖及餐后2 h血糖均在正常范围。行胸部计算机断层扫描提示肺部轻微炎症表现，肝脏可见一小囊肿。盆部磁共振及弥散加权成像检查结果：子宫形态饱满，子宫宫腔内见软组织肿块影，大小约7.4 cm×4.6 cm×4.9 cm，呈T1WI等信号，T2WI高低混杂信号，DWI明显扩散受限呈高信号。子宫多发肌瘤、宫腔占位符合EC表现，左附件区囊实性信号影，呈T1WI低信号，T2WI高低混杂信号，不除外转移瘤，盆腔及腹股沟区可见略大淋巴结影。初步诊断为“宫颈透明细胞癌、子宫内膜透明细胞癌累及宫颈”。见图1。

图1 1例MMMT合并宫颈透明细胞癌磁共振影像学检查结果

1.3 诊疗经过

患者入院后完善相关检查，于2020年10月16日行机器人子宫双侧附件切除术及广泛淋巴结清扫术。术中见子宫饱满，表面充血。左附件包裹粘连，且有灰白色脓液流出且质地糟脆，右附件正常。术后解剖标本可见宫腔内一直径约6 cm肿物，质地糟脆，累及宫颈管。根部在子宫右侧壁，已经侵犯子宫肌层表面布满脓苔。手术顺利，术后恢复良好。术后病理回示巨检宫腔内可见息肉样物2枚，子宫肌瘤3枚，宫腔息肉型EC肉瘤（恶性苗勒氏管混合瘤）伴坏死，大小约7.0 cm×5.5 cm×4.0 cm，侵及宫壁未达1/2，且MMMT中癌成分累及宫颈管，双侧附件未见明显异常，大网膜及各组淋巴结未累及。免疫组化及特殊染色：肿瘤细胞CK（部分+），CK7（部分 +），ER（-），HNF-1b（局灶 +），P53（-），CD10（+），Pax-8（+），Vimentin（部分 +），Ki-67（+，约20%），PAS（+）。见图2。术后腹腔冲洗液引流未查见异型细胞。术后肿瘤病理分期为EC肉瘤Ⅱ期。术中出血50 ml，无术后并发症，术后8 d出院，建议患者术后15 d化疗。

图2 1例MMMT累及宫颈透明细胞癌病理检查结果（100×）

2 讨论

MMMT是上皮性组织和间质性组织同时存在的恶性病变。MMMT是EC的少见病变类型[3]。MMMT多由内膜样腺癌及浆液性癌两种较常见的子宫内膜上皮性肿瘤向间充质组织转化得到。透明细胞癌是EC中较少的一种亚型。本例MMMT累及宫颈透明细胞癌尤为少见。

2.1 MMMT的高危因素

现在普遍认为MMMT为上皮性组织向间质组织转化的结果，根据转化来源分为同源性和异源性，大部分为同源性，异源性可见软骨肉瘤和横纹肌肉瘤等。该病变的高危因素不仅包括常见的EC的高危因素，如肥胖、未产、外源性雌激素刺激[4]，还包括先前的骨盆放疗和他莫西芬暴露，但是最近的一项研究表明他莫昔芬并未增加绝经前乳腺癌患者的EC风险，仍需要治疗前的子宫内膜的评估[2，5]。本例患者的绝经后状态、超重及糖尿病史可能是其发病的高危因素，并不能说子宫内膜息肉是EC的病变前体，不典型增生的息肉才具有恶变的潜能，但子宫内膜息肉血管增多，绝经后女性出现子宫异常出血及内膜息肉大于1 cm，会增加子宫内膜恶变的风险[6-7]。

2.2 MMMT的特异基因表型

MMMT的发病率低，某些基因的突变在其发生发展过程中起着重要作用，其中最常见的是Tp53的突变，也常发生于浆液性和高级别子宫内膜样癌中[8-9]。除 Tp53 外，还有 Fbxw7，Pten/PI3K，KRAS、PPP2R1A基因突变在MMMT的发展中有重要作用[10]。Tp53的基因突变对MMMT产生重要影响，Fbwx7单独失活并不能增加EC的发生概率，Fbxw和Pten的协同作用较单独作用下能更大概率驱动子宫内膜腺癌的发生，Cuevas等[11]研究显示FBxw7/Pten/Trp53变异对MMMT的发生发展具有协同作用。一组子宫内膜透明细胞癌进行详细的免疫组化和分子数据分析，证明了通过免疫组织化学检测到的错配修复蛋白基因缺陷发生率高达33%，且合并PIK3CA和KRAS基因的同步突变[12]。对于有高危发病风险患者，有条件可以开展基因检测，开展疾病预防。

2.3 MMMT的影像学特征

MMMT在超声检查和计算机断层扫描上的结果缺乏特异性。然而在磁共振成像上，MMMT在T2WI上表现为异质性高信号成像，而EC表现出弱增强的结果，MMMT可更明显地显示出肿瘤组织的脱垂，异质性增强，延迟等离子或超增强，更高的正增强积分比值和更低的肿瘤信号增强比[13-14]。本例患者术前的磁共振宫腔内见大小约7.4 cm×4.6 cm×4.9 cm的软组织肿块影，T2WI高低混杂信号。磁共振检查在此类患者检查中优先考虑。

2.4 MMMT的治疗及预后

MMMT最常见的转移途径是直接蔓延，最常见的血行转移器官是肺。本例患者以癌成分累及宫颈透明细胞癌首诊，为病变直接蔓延所致。不论是同源性还是异源性MMMT，各期的恶性程度、侵袭性及预后较其他类型的内膜癌预后更差[15]。目前首选的治疗方法是手术治疗。本病例使用了机器人腹腔镜手术治疗。

与开腹术或传统腹腔镜手术相比，机器人辅助的腹腔镜手术对EC患者的病理分期预后无明显的不良影响[16-17]。机器人手术具有失血量少、输血少、中转开腹手术少、术中并发症少等优点。接受机器人子宫全切及淋巴结清扫的EC患者在31个月的中位随访时间中表现出更低复发风险和更高生存率的性质[18-19]。但是这与术者的个人因素有很大的关系，需要大量、多中心的研究数据来证明该种手术的预后与传统手术方式的区别。本例患者的术中及术后情况与常规腹腔镜手术患者无异，预后有待跟踪观察。

淋巴结转移是缩短MMMT患者无病生存期及总生存期有重要影响因素[19]。淋巴结清扫可明显提高所有手术分期患者的五年生存率[20]。而Ⅲ～Ⅳ期患者更加完整广泛的手术切除能够明显提高总生存率，接受广泛手术切除患者的中位总生存期为52.3个月，而未接受广泛手术切除的患者中位总生存期仅有8.6个月[21]。

2.5 MMMT的辅助治疗

MMMT在术后均建议进行术后辅助治疗，未接受术后辅助治疗的患者复发率可达到50%，中位复发时间为13个月[20，22]。术后单纯的盆腔放疗很难增加中位存活期[23]，因为肿瘤的复发大多在远端，局部盆腔放疗很难奏效。辅助化疗已经被广泛认为是一种可有效改善MMMT预后的治疗方法，将阴道残端近距离放疗在该疾病的辅助治疗中产生了很好的治疗效果[24]。异环磷酰胺/紫杉醇、卡铂/紫杉醇、异环磷酰胺/顺铂，都可以作为MMMT的辅助化疗的组合方案，效果已经得到肯定[25-27]。目前，还有一些分子靶向治疗及激素治疗也取得了一些成就，但是成效并不显著[15，28-29]。此例患者术后半月后，患者于外院化疗6个周期，放疗21 d，目前恢复良好。

综上所述，MMMT目前临床上仍少见，恶性度高，相关的辅助检查虽然能初步显示出疾病的特征，但是术后病理诊断是该病的金标准，且大多是合并腺癌的MMMT，合并透明细胞癌的病历非常少见，由于这种癌症的罕见性，目前仍缺乏具体的治疗指南，该病的治疗目前仍主要参考高级别EC的治疗标准，但是关于该病的遗传因素仍有待研究。