米非司酮联合甲氨蝶呤治疗宫外孕患者的临床研究

李 英

（昆山市第二人民医院妇产科，江苏 苏州 215300）

宫外孕是指受精卵在子宫腔外着床并发育的异常妊娠，导致宫外孕出现的原因有盆腔炎、输卵管囊肿或积液、输卵管发育不良等，临床表现为停经、腹痛、阴道出血，常常还会伴恶心呕吐的症状，严重者可发生晕厥，甚至失血性休克。宫外孕在临床上治疗多采取手术治疗或药物治疗，但手术具有一定的创伤性，风险也较大。甲氨蝶呤是抗代谢类的药物，可抑制黄体生成素与促卵泡激素（FSH）的释放，促进滋养细胞的凋亡，并促进胚胎组织坏死与脱落，可达到终止妊娠的效果，但单独使用治疗效果不理想[1]。米非司酮属于激素拮抗剂，其主要机制是通过抑制孕激素阻止孕囊的生长发育，使孕囊逐步萎缩并消失[2]。有研究报道，宫外孕采用米非司酮与甲氨蝶呤联合治疗的临床疗效明显优于甲氨蝶呤单用，还可缩短包块消失与腹痛消失时间[3]。因此，本研究旨在探讨米非司酮联合甲氨蝶呤治疗对宫外孕患者血清孕酮（P）、β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）、雌二醇（E2）、FSH水平的影响，并分析输卵管通畅、宫内妊娠、再次宫外孕发生情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料以随机数字表法将2017年9月至2020年9月昆山市第二人民医院收治的58例宫外孕患者分为对照组（29例，施以甲氨蝶呤治疗）与研究组（29例，甲氨蝶呤+米非司酮治疗）。对照组患者年龄22~41岁，平均（32.13±1.32）岁；停经时间9~68 d，平均 （45.35±2.15） d；宫角妊娠9例，输卵管妊娠12例，宫颈妊娠8例。研究组患者年龄21~41岁，平均（32.35± 1.48）岁；停经时间8~70 d，平均（45.54±2.32） d；宫角妊娠8例，输卵管妊娠14例，宫颈妊娠7例。两组患者一般资料经比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间可进行对比分析。纳入标准：符合《妇产科学》[4]中的相关诊断标准者，经B超检查确诊者；有停经史，伴有腹痛与阴道不规则流血者；一侧附件有压痛性包块。排除标准：精神分裂症与认知障碍者；心、肺、肝、肾等脏器发生器质性病变者；合并恶性肿瘤者；有妊娠期高血压、糖尿病史者；凝血功能障碍者等。所有患者及家属均签署知情同意书，本研究经院内医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法对所有患者进行抗感染、补液等基础治疗。在此基础上，对照组患者采用甲氨蝶呤注射液[Pfizer (Perth) Pty Limited，注册证号H20140205，规格：50 mg/2 mL]肌肉注射治疗，50 mg/m2，1次/d。研究组患者甲氨蝶呤注射液使用剂量与频次同对照组，同时联合米非司酮片（华润紫竹药业有限公司，国药准字H10950004，规格：0.2 g/片）口服治疗，0.2 g/次，1次/d。两组患者均治疗3 d。

1.3 观察指标①临床疗效。治疗后参照《妇产科诊疗常规》[5]将疗效分为显效：患者下腹痛与不规则流血等症状完全消失，B超检查显示妊娠包块消失，血清β-HCG水平恢复正常；有效：患者下腹痛与不规则流血症状有所好转，B超检查显示妊娠包块体积缩小，血清β-HCG水平显著下降，但未达到正常水平；无效：患者下腹痛与不规则流血等症状无明显改善，甚至加重，B超检查显示妊娠包块体积未缩小，血清β-HCG水平未变化。总有效 率=显效率+有效率。②临床指标。比较两组患者腹痛消失时间、包块消失时间、P水平恢复正常时间、血β-HCG转阴时间、月经复潮时间。③血清P、β-HCG、E2、FSH水平。于治疗前后采集患者空腹状态下静脉血2 mL，离心（转速3 000 r/min，时间10 min）后取血清，采用酶联免疫吸附实验法检测血清β-HCG、FSH水平，采用电化学发光法检测血清P、E2水平。④不良反应。比较两组患者头晕头痛、腹泻、恶心呕吐发生情况。⑤妊娠情况。对比两组患者输卵管通畅情况，并随访6个月，统计患者宫内妊娠、再次宫外孕发生情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 24.0统计学软件分析数据，计量资料数据经正态性检验符合正态分布，计量资料、计数资料分别采用(±s)、[ 例(%)]表示，组间比较分别采用t、χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较研究组患者临床总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[ 例(%)]

2.2 两组患者临床指标比较研究组患者腹痛消失时间、包块消失时间、P水平恢复正常时间、β-HCG转阴时间、月经复潮时间均显著短于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者临床指标消失与恢复时间比较(±s , d)

表2 两组患者临床指标消失与恢复时间比较(±s , d)

注：P：孕酮；β-HCG：β-人绒毛膜促性腺激素。

组别 例数 腹痛消失时间 包块消失时间 P水平恢复正常时间 β-HCG转阴时间 月经复潮时间对照组 29 16.35±3.05 27.48±4.28 14.87±1.85 25.67±2.67 33.25±2.21研究组 29 7.67±3.11 17.67±3.47 11.14±1.35 14.38±1.85 27.87±2.08 t值 10.731 9.588 8.771 18.717 9.546 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 两组患者血清P、β-HCG、E2、FSH水平比较治疗后两组患者血清P、β-HCG、E2、FSH水平均显著低于治疗前，且研究组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血清P、β-HCG、E2、FSH水平比较(±s)

表3 两组患者血清P、β-HCG、E2、FSH水平比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。E2：雌二醇；FSH：促卵泡激素。

组别 例数 P(ng/mL) β-HCG(IU/L) E2(pmol/L) FSH(U/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 29 11.82±1.55 6.98±1.24* 1 767.25±10.52 748.63±8.74* 332.33±30.52 195.35±15.23* 28.14±3.85 20.44±3.52*研究组 29 11.77±1.48 4.05±0.87* 1 768.87±10.43 621.25±6.11* 331.16±29.53 141.12±13.21* 28.09±3.82 18.13±3.42*t值 0.126 10.417 0.589 64.325 0.148 14.485 0.050 2.535 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 两组患者不良反应发生情况比较研究组患者头晕头痛、腹泻、恶心呕吐总发生率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[ 例(%)]

2.5 两组患者妊娠情况比较研究组患者宫内妊娠率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组患者输卵管通畅率高于对照组，而再次宫外孕率低于对照组，但差异无统计学意义（均P＞0.05），见表5。

表5 两组患者妊娠情况比较[ 例(%)]

3 讨论

宫外孕在育龄女性中发病率较高，常见类型为输卵管妊娠，随着孕周的增加会出现腹痛、阴道出血等症状，一旦发生孕囊破裂就会造成急性腹痛，甚至休克，严重危及患者的生命安全。近年来宫外孕确诊率有所提高，而患者普遍要求保留生育功能，使得药物保守治疗成为宫外孕的主要治疗手段[6]。甲氨蝶呤属于抗叶酸类化疗药物，肌肉注射后会与二氢叶酸还原酶发生作用，有效降低还原酶活性，阻碍碳基团代谢，导致嘧啶、嘌呤类物质无法合成；同时因滋养细胞对此药非常敏感，用药后可使滋养细胞的生长受阻，从而达到杀胚的作用，使宫外孕的胚胎组织死亡、坏死，进一步被溶解吸收，发挥终止妊娠的作用[7-8]。

米非司酮是一种抗孕激素类药物，具有终止早孕、抗受精卵着床的作用，其与子宫有较强的亲和力，能够抑制性激素的分泌，并调节异位内膜的孕激素与雌激素水平，推动宫颈软化并引发宫缩，进而阻止胚胎发育[9-10]。甲氨蝶呤与米非司酮治疗宫外孕的药物作用机制、作用靶点均不同，故联合应用时可以起到共同促进作用[11]。本研究结果显示，研究组患者临床总有效率显著高于对照组，临床指标消失与恢复时间均显著短于对照组，表明米非司酮联合甲氨蝶呤治疗宫外孕可缩短症状消失时间，临床疗效显著。P是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，用于宫外孕的早期诊断具有特异性强、敏感性高等特点[12]；β-HCG可促使黄体增大，使其变成妊娠黄体，提高妊娠的成功率[13]。宫外孕患者在怀孕后，体内的E2会升高，同时体内的孕激素、雌激素也会明显升高，这是一种常见的妊娠反应[14]；FSH是糖蛋白激素的一种，主要作用于女性的卵巢，能够调控卵泡的正常生长发育，促进卵泡的成熟，同时还能够促进体内雌激素的分泌，使卵泡颗粒层细胞增殖和分化，若分泌过多则会导致黄体不足[15-16]。本研究结果显示，治疗后，与对照组比，研究组患者血清P、β-HCG、E2、FSH水平均显著降低，治疗期间头晕头痛、腹泻、恶心呕吐总发生率高于对照组，宫内妊娠率、输卵管通畅率均高于对照组，而再次宫外孕率低于对照组，表明宫外孕患者在甲氨蝶呤治疗的基础上，联合米非司酮治疗可改善患者激素水平，提高输卵管通畅率，降低再次发生宫外孕的风险，安全性良好。米非司酮是孕酮受体竞争性拮抗剂的一种，主要作用于患者的下丘脑与垂体，与卵巢中的孕激素受体结合，从而抑制卵巢细胞的发育与E2、FSH、黄体生成素的分泌，降低雌激素水平，阻止卵泡的发育，导致卵巢残存卵泡凋亡[17-18]。

综上，米非司酮联合甲氨蝶呤治疗宫外孕可提高患者临床总有效率，缩短症状消失时间，改善患者激素水平，提高输卵管通畅率，降低再次发生宫外孕的风险，安全性良好，建议临床进一步推广应用。