利奈唑胺治疗老年重症耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 肺部感染患者的临床研究

贾蔓箐，孙晓靖

（1.新疆医科大学第七附属医院药学部；2.新疆医科大学第七附属医院ICU，新疆 乌鲁木齐 832000）

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）较为常见的革兰氏阳性球菌，也是院内感染和社区感染的主要病原菌之一，其能够对β- 内酰胺类及其他多种抗生素耐药，且交叉耐药和多药耐药性较为严重。老年重症MRSA肺部感染起病隐匿，病情发展快，若不及时医治还会出现多器官衰竭，甚至死亡。万古霉素作为一种糖肽类的抗生素，可以通过抑制细菌细胞壁合成，达到杀菌目的，该药对MRSA的敏感性较高，在临床上作为MRSA感染治疗的首选药物，但万古霉素分子量较大，跨膜转运较难，肺组织穿透能力相对较低，隐匿于肺组织内的MRSA没办法彻底被杀灭；此外，万古霉素的最小抑菌浓度还存在漂移现象，故导致杀灭MRSA的能力下降[1]。利奈唑胺作为首个新型的恶唑烷酮类的抗菌药物，是一种强效的抗菌药物，其能够减缓病原菌对糖肽类药物的耐药性，抑制病原菌蛋白质合成，尤其对革兰阳性菌引起的感染性疾病临床治疗效果较好[2]。因此，本研究旨在探讨利奈唑胺对老年重症MRSA肺部感染患者内皮功能及血清C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2020年1月至2021年12月新疆医科大学第七附属医院诊断为重症MRSA肺部感染的100例老年患者的临床资料，按治疗方法不同分为两组，各50例。常规组中男、女患者分别为32、18例；年龄64~87岁，平均（70.24±3.15）岁；病程3~20年，平均（11.45±1.73）年；合并基础病：高血压9例，高血脂10例，糖尿病7例，慢性心脏疾病9例。利奈唑胺组中男、女患者分别为36、14例；年龄66~85岁，平均（71.14±5.08）岁；病程4~22年，平均（11.79±1.58）年；合并基础病：高血压8例，高血脂6例，糖尿病9例，慢性心脏疾病11例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间可比。纳入标准：符合《甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识》[3]中的相关诊断标准者；经CT或X线片结合痰培养确诊为重症MRSA肺部感染者；患者均有不同程度的发热、咳嗽、喘息症状等。排除标准：凝血功能异常者；存在免疫力低下者；肺部有其他疾病者；过敏体质者等。研究经院内医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法常规组患者予以止咳、化痰、加强营养等基础治疗，加用注射用盐酸万古霉素（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，国药准字H20033366，规格： 0.5 g/支），将1.0 g该药加入100 mL 0.9%氯化钠注射液中，静脉滴注，2次/d。利奈唑胺组患者在上述治疗的基础上联合利奈唑胺葡萄糖注射液（江苏正大丰海制药有限公司，国药准字H20183529，规格：100 mL∶利奈唑胺200 mg与葡萄糖4.57 g），静脉滴注，300 mL/次，2次/d。 2周为1个疗程，共治疗1个疗程。

1.3 观察指标①临床疗效。根据《甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识》[3]进行临床疗效评估。其中痊愈：血白细胞趋于正常，感染菌已被完全清除，患者精神状态良好，可完全脱离呼吸机；显效：血白细胞趋于正常或明显降低，感染菌被部分清除，患者精神状态良好，可完全脱离呼吸机；进步：白细胞略有降低或保持原水平，感染菌部分清除或未被清除，精神状态有所改善，未完全脱离呼吸机；无效：血白细胞未变或升高，感染菌未被清除，不能脱离呼吸机。临床总有效率=痊愈率+显效率+进步率。②临床指标。包括临床症状（体温恢复正常时间、肺部啰音消失时间、咳嗽消失时间、咳痰消失时间）改善时间及痰菌转阴时间、住院时间。③内皮功能。分别于治疗前后采集所有患者空腹静脉血5 mL，经离心（3 000 r/min，10 min），取血清，用酶联免疫吸附实验法测定血清内皮素（ET）、一氧化氮（NO）、血乳酸（Lac）水平。④炎症因子。血液采集和血清制备方法，以及检测方法同③，测定治疗前后血清CRP、PCT、TNF-α水平。⑤观察两组患者（血红蛋白减少、血小板减少、乳酸性酸中毒、肝毒性）不良反应发生 情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 21.0统计学软件分析数据，临床疗效和不良反应发生率为计数资料，均以[ 例(%)]表示，行χ2检验；临床指标、内皮功能及炎症因子水平为计量资料，均经K-S检验证实符合正态分布，以(±s)表示，行t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较利奈唑胺组患者的临床总有效率为90.00%，较常规组(72.00%）显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[ 例(%)]

2.2 两组患者临床指标比较利奈唑胺组患者体温恢复正常时间、肺部啰音消失时间、咳嗽消失时间、咳痰消失时间、痰菌转阴时间、住院时间较常规组显著缩短，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者临床指标比较(±s, d)

表2 两组患者临床指标比较(±s, d)

组别 例数 临床症状改善时间 痰菌转阴时间 住院时间体温恢复正常时间 肺部啰音消失时间 咳嗽消失时间 咳痰消失时间常规组 50 12.67±1.82 13.94±2.05 18.95±2.46 18.65±2.42 7.35±1.17 21.94±3.28利奈唑胺组 50 6.25±0.77 7.03±0.81 14.61±2.24 14.83±2.01 5.74±0.95 17.81±2.66 t值 22.972 22.167 9.224 8.586 7.554 6.915 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 两组患者内皮功能指标水平比较治疗后两组患者内皮功能指标（血清 ET、NO、Lac水平）较治疗前显著降低，利奈唑胺组较常规组显著降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者内皮功能指标水平比较(±s)

表3 两组患者内皮功能指标水平比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。ET：内皮素；NO：一氧化氮；Lac：血乳酸。

组别 例数 ET(mg/L) NO(μmol/L) Lac(mmol/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后常规组 50 0.62±0.07 0.48±0.05* 58.14±4.38 41.17±3.34* 4.53±0.38 2.47±0.53*利奈唑胺组 50 0.65±0.09 0.36±0.06* 57.83±5.12 32.25±3.21* 4.61±0.42 1.53±0.48*t值 1.861 10.864 0.325 13.616 0.999 9.296 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 两组患者炎症因子水平比较治疗后两组患者血清炎症因子（CRP、PCT、TNF-α）水平较治疗前显著降低，利奈唑胺组较常规组显著降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者炎症因子水平比较(±s)

表4 两组患者炎症因子水平比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。CRP：C-反应蛋白；PCT：降钙素原；TNF-α：肿瘤坏死因子-α。

组别 例数 CRP(mg/L) PCT(mg/dL) TNF-α(pg/mL)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后常规组 50 80.45±5.26 46.57±4.31* 4.22±0.52 1.20±0.13* 92.51±5.23 62.79±4.78*利奈唑胺组 50 81.62±4.54 35.60±5.36* 4.25±0.55 0.82±0.12* 91.41±4.34 51.77±3.14*t值 1.191 11.278 0.280 15.188 1.144 13.625 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 两组患者不良反应发生率比较对比两组不良反应总发生率，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组患者不良反应发生率比较[ 例(%)]

3 讨论

造成肺炎的病原菌多种多样，对于重症肺炎患者，最常见的病原菌为MRSA，由于MRSA的多重和高度耐药性，致使其治疗难度加大，病死率极高，引起广大医学者的关注。常规治疗重症MRSA肺部感染的药物是万古霉素，其通过破坏致病菌细胞核糖核酸和肽聚糖合成，起到杀菌效果。万古霉素为水溶性大分子物质，但随着MRSA的耐药性加强，耐万古霉素金葡萄球菌不断出现，因此单用万古霉素治疗重症MRSA肺部感染效果不佳[4-5]。

利奈唑胺是一种新型人工合成恶唑烷酮类抗生素，其在药物结构和作用机制上均具有独特性，主要通过在蛋白质翻译的起始阶段，阻止mRNA与核糖体的连接，减少70S起始复合物的生成，对细菌蛋白质合成形成阻抑，从而杀灭细菌[6]；利奈唑胺分子量较小，跨膜运转水平高，对肺组织具有较高的穿透能力，进入机体后，能广泛分布于肺上皮细胞与肺组织中，杀灭隐匿于肺部的MRSA，彻底清除MRSA，抗菌效果显著[7-8]。本研究中，利奈唑胺组患者的临床总有效率显著高于常规组；利奈唑胺组患者体温恢复正常时间、肺部啰音消失时间、咳嗽消失时间、咳痰消失时间、痰菌转阴时间、住院时间均显著短于常规组，提示使用利奈唑胺对老年重症MRSA肺部感染患者进行治疗的疗效明确，能够有效改善临床症状。

老年重症MRSA肺部感染患者机体炎症反应加剧，炎症因子CRP、PCT、TNF-α大量分泌，尤其是PCT，是评估细菌感染性疾病的敏感指标，关系到该病患者的预后[9]。此外，炎症因子的大量分泌，直接作用于血管内皮细胞，增大血管通透性，因而ET与NO水平明显升高，导致组织炎性渗出，加重患者感染程度[10]。Lac是机体内糖代谢的重要产物，在机体出现缺氧、呼吸困难或其他肺功能不佳时，均可引起体内Lac水平升高，Lac可作为MRSA肺部感染严重程度的重要参考指标[11]。本研究中，治疗后利奈唑胺组患者血清炎症因子（血清CRP、PCT、TNF-α水平）及ET、NO、Lac水平均显著低于常规组，提示使用利奈唑胺对老年重症MRSA肺部感染患者进行治疗的疗效明确，能够有效抑制机体炎症反应，改善患者的内皮功能。分析其原因为，由于靶位修饰、主动外排等耐药机制对利奈唑胺无影响，因此其难以对利奈唑胺产生耐药性[12]；同时，利奈唑胺与其他抗生素抑制细菌蛋白质合成的机制差异较大，故与其他抗生素通常不产生交叉耐药性，抗菌、消炎作用显著[13]。此外，利奈唑胺具有较强的组织穿透性，能够快速分布至不同脏器组织，同时由于该药经肝肾双通道排泄，30%经肾脏代谢，60%经肝脏代谢，尤其适用于肝肾功能不全的患者，安全性良好[14]。本研究对比了两组患者不良反应总发生率，差异无统计学意义，提示使用利奈唑胺对老年重症MRSA肺部感染患者进行治疗不会增加不良反应，安全性较高。

综上，利奈唑胺治疗老年重症MRSA肺部感染的临床疗效明确，能够改善患者血管内皮功能，抑制炎症反应，安全性良好，值得推广。