基于关联规则和聚类分析研究治疗不孕症的组方规律

童 鑫 唐燕燕 王 昀*

1. 南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)药学部，江苏 南京 210004；2.江苏省中医院药学部，江苏 南京 210029

世界卫生组织(WHO)把不孕症定义为同居1年以上且男女双方无不愿生育的意向，有正常的性生活且没有进行避孕，仍未能受孕[1]。作为一种妇科常见的疑难病种，不孕症在现代社会受到广泛关注，世界卫生组织已将其列为影响人类健康的三大主要疾病之一[2]。不孕症有着十分复杂的成因，主要成因为生物学因素，环境因素以及社会因素也可能导致不孕症，复杂的成因给不孕症研究带来了许多困难，即使在医疗技术日新月异的今天，不孕症的发病率仍在不断增加[3]。

中医学对不孕症早有记载，成书于公元前11世纪的《易经·爻辞》中曾记载“妇三岁不孕”，最先提出了不孕的病名和年限界定，在一些中医古籍中，不孕还有“无子”“断绪”“全不产”“绝产”等别称[4]。中医对不孕症病因病机的认识有肾虚、瘀血、痰湿、外感六淫、情志内伤等[5]。肾为先天之本，主生殖，肾虚是导致不孕症的根本原因；血瘀可致胞络受损，血脉不同，而难以受孕；脾主运化，脾失健运则痰湿淤阻，血气难荣胞宫，导致不孕。中医妇科名家罗元恺教授依据女子生殖生理过程更是提出了“肾—天癸—冲任—胞宫”生殖轴观点，这与西医中女性生理功能起调控作用的“下丘脑—垂体—卵巢轴”体系有很多相同之处[6]。

根据《中医妇科学》[7]中相关证候诊断标准，将女性不孕症证候划分为六类：肾阴虚证、肾阳虚证、肝郁证、痰湿证、血瘀证、湿热证。中医在治疗不孕症时多以内服药物为主，包括滋阴养血法、温肾暖宫法、补肾健脾法、活血化瘀法、疏肝理气法、燥湿化痰法，除此之外还有一些常用的外治法，如针灸、推拿、穴位贴敷等。

周雪主任系南京市妇幼保健院生殖中心的中医生，擅长中西医结合治疗不孕不育、月经类疾病、妊娠类疾病及产后病。本研究基于聚类分析和关联规则探讨周雪主任治疗不孕症的组方规律，为临床治疗不孕症提供一些临证思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源 本研究中所有资料来源于2020年6月到2020年12月在南京市妇幼保健院生殖中心就诊于周雪主任处不孕症患者所开诊方，所选处方的方药齐全，从符合纳入标准诊方中收集到602份作为样本。

1.2 纳入标准 纳入符合WHO不孕症的诊断标准，同时满足以下筛选条件的患者：仅服用周雪主任所开的中药汤剂治疗；医案记录完整、准确。

1.3 排除标准 ① 服用周雪主任汤药期间，服用其他医生开具汤药；② 先天性生殖器官器质性病变的病案；③ 合并严重基础性疾病；④ 处方记录数据模糊不清。数据挖掘的所有病案均为自然诊疗过程中记录，除去患者隐私信息，不涉及伦理问题。

1.4 病案整理 病案中出现的中药名称以钟赣生主编的《中药学》[8]第十版教材为基准进行规范校正。病案数据采取双人录入，一人核验的形式，如有分歧则咨询周雪主任处理。将符合纳入标准的病案中的中药使用二分类变量处理，“无”计为“0”，“有”计为“1”，将结果录入Excel数据库。

1.5 统计方法 本文使用IBM SPSS Modeler 18.0软件进行基于Apriori算法的关联规则分析，设定最小支持度为10%，最小可信度为80%，最大前项数1～3。得出满足条件的项集并绘制网络图；使用IBM SPSS Statistics 25.0软件对使用频率>10% 的高频药物进行系统聚类分析。

2 结果

2.1 药物频次 本研究对符合纳入标准的全部处方进行了中药频数的统计，共602份处方，共使用中药75味，频数中排名前10中药依次为党参、川芎、当归、续断、熟地黄、菟丝子、鸡血藤、生山药、炙甘草、醋五味子，单方平均用药10.59频次，见表1。

表1 药物频率统计

2.2 药物功效 《中药学》[8]将中药功效分类共21类，将各类药物按照使用频数(某味中药在方剂中出现的总次数)和频率(某味中药频数与中药总频数之比)从高到低排序。研究结果显示，总频次为7249，其中使用频次最高的5类中药依次为补虚药4514次(62.27%)、活血化瘀药1092次(15.04%)、收涩药428次(5.90%)、利水渗湿药252次(3.48%)、理气药243次(3.35%)，见表2。

表2 药物功效统计

2.3 药物性味、归经 中药按药性可分为寒、热、温、凉、平5类。统计75味药的药性总频次为7082次，以温、平性为主，其中温性药物频次3886，占比为54.87%;平性药2502次，占比为35.33%;寒性药物频次620，占比为8.75%;凉性药70次，占比为0.99%;最少的是热性药4次，占比为0.06%。

中药按药味可分为辛、甘、苦、咸、酸、涩、淡7种，每一种中药可对应多种药味。共统计75味中药，药味总频次11503次。其中以甘味药为主，频次5241，占比为45.56%；其次是苦味药，频次2476，占比为21.52%；辛味药2448次，占比为21.28%；酸味药846次，占比为7.35%；淡味药251次，占比为2.18%；咸味药127次，占比为1.10%；涩味药最少，频次114，占比为0.99%。

药物归经以藏象、经络理论为基础进行划分，每味中药可归属多条经脉。统计75味中药归经总频次为18522次。归经频率位于前4位的依次为：肝经4618次(24.93%)，脾经3853次(20.80%)，肾经3749次(20.24%)，肺经2323次(12.54%)，其余中药归经频率皆小于10%。

2.4 聚类分析 聚类分析是一种多元统计分类方法，通过一些算法将相似事物根据不同属性加以分类。本次研究对二十味高频药物以系统聚类法进行聚类，设置最小聚类数为2，最大聚类数为15，采用组间链接，区间选择Pearson相关性，勾选谱系图，得到置信度高的核心药对如运用IBM SPSS Statistics 25.0，对使用频率大于10%的二十味高频药物进行聚类分析，输出高频药物谱系图如图1所示，高频药物聚类冰柱图如图2所示。结合临床实际，可分成六个类聚方。第一类(C1):酒山萸肉；第二类(C2):黄芪、赤芍、醋香附；第三类(C3):茯神、盐杜仲；第四类(C4):合欢皮、桑寄生；第五类(C5):炙甘草、当归、续断、熟地黄、生山药、川芎、党参、菟丝子、醋五味子、鸡血藤；第六类(C6):炒白芍、麸炒白术。

图1 高频药物聚类分析谱系图

图2 高频药物聚类分析冰柱图

2.5 关联规则分析 本研究运用IBM SPSS Modeler 18.0来进行关联规则分析，支持度指处方中密切关联的药物在一张方子同时出现的概率，置信度则指相互关联的药物同时出现的概率[9]，故可通过调整支持度与置信度来归纳用药特点。

二项关联表得出应用广泛而稳定的药对主要以麸炒白术、炒白芍等与其他药物的关联为主，如麸炒白术→砂仁，炒白芍→砂仁，桑寄生→砂仁等。结果见表3。三项关联表显示，麸炒白术、炒白芍、桑寄生、砂仁等领衔的药物组合占主导地位，且相互之间有重复交叉联系。如:麸炒白术→砂仁+炒白芍、炒白芍→砂仁+麸炒白术本质上属于相同的组合或相同药物成“角药”模式反复出现，如：炒白芍→麸炒白术+桑寄生、桑寄生→砂仁+炒白芍。可见应用广泛、稳定的核心药组为：麸炒白术、炒白芍、桑寄生、砂仁，具体见表4。

表3 高频药物二项关联规则分析结果

表4 高频药物三项关联规则分析结果

3 讨论

3.1 药物频次 从统计数据来看，使用频率前十的药物依次为党参、川芎、当归、续断、熟地黄、菟丝子、鸡血藤、生山药、炙甘草、醋五味子。其中党参、当归、续断、熟地黄、菟丝子、生山药、炙甘草为补虚药；川芎为活血化瘀药；醋五味子为收涩药。党参在处方中出现的频率最高，行补中健脾、养血生津之功效；其次是川芎，行气开郁、活血止痛；第三名的药物是当归，有补血活血、调经止痛的功效。体现了不孕症治疗重温补脾肾、益气养血、柔肝疏肝的特点。

3.2 药物功效 药物类别统计可见频次最高的中药为补虚药，其次是活血化瘀和芳香化湿药，且补虚药使用频率远高于活血化瘀药，这与不孕症肾虚为本，血瘀为标的病机相符。肾为五脏阴阳之本，补虚药能补充人体气血阴阳的不足。女子以血为本，若血气瘀滞胞宫，自然难以有孕，而活血化瘀药可使经脉舒通。湿邪属于六淫之一，分为外湿和内湿，湿热瘀阻胞络可致不孕症，而祛湿药可以化湿除浊。

3.3 药物四气五味 药物药性频次最高为温性，高达54.87%，其次是平性，占比35.33%，其余几种药性则使用较少。药味选用以甘、苦、辛为主，其中选用频率最高的为甘味药物，甘味药能补虚和中、调和药性。现代药理研究[10]显示，甘味药物富含糖类、氨基酸等，能补充营养、强生健体、增强免疫等作用。辛能行气血、通经络，苦能泄能燥，可以燥脾湿而化痰浊。

3.4 药物归经 不孕症治疗用药归经主要为肝、脾、肾，女子以肝为先天，肝藏血、主疏泄，通调气机，能助脾胃运化以协后天，肝气顺畅则气畅血旺，有助于不孕症的治疗。脾为后天之本，气血生化之源，脾气充盈时，能充养肾精。肾为先天之本，主生殖，若先天不足，或后天受损，均不能摄精成孕。傅青主认为种子的主要思想为“肾为先天之本，种子先补肾；脾为后天之本，种子需调脾；女子以肝为先天，种子需和肝”[11]，可见不孕症治疗的用药归经应当以肝脾肾经为主。

3.5 药物聚类分析 聚类分析结果显示，药物分为六大类，第一类(C1):酒山萸肉；此聚类第二类(C2):黄芪、赤芍、醋香附；第三类(C3):茯神、盐杜仲；第四类(C4):合欢皮、桑寄生；第五类(C5):炙甘草、当归、续断、熟地黄、生山药、川芎、党参、菟丝子、醋五味子、鸡血藤；第六类(C6):炒白芍、麸炒白术。聚类分析体现了补虚、益气、和血的治疗特点，C5中药物数目最多，大多为味甘、性温或性平的补虚药，其中当归、川芎、熟地黄是中医补血养血的经典药方“四物汤”的组成部分，充分说明补虚是治疗不孕症的重中之重；C6也为补虚药，但与C5不同的是，此组药物味苦；C1药物主要作用为补益肝肾；C2药物黄芪补气固表，醋香附疏肝理气；C3药物茯神可治心虚气短，盐杜仲可补中益气；C4药物合欢皮有和血之功，而桑寄生则能祛风湿、补肝肾、安胎。

3.6 药物关联规则分析结果 二项关联规则分析可见“炒白芍-麸炒白术”药对支持度最高。明代的《竹林女科证治》中记载的治疗妇人虚弱不孕的毓麟珠和八珍益母丸都有白术白芍这两味药，书中认为“妇人受胎，必气足血充而后能养”，而白芍、白术均为补虚药，白芍甘酸之性可养肝阴，缓肝急，使肝气顺畅，肝体柔和。白术和白芍相须为用，白术甘苦可以扶脾，白芍寒酸可以泻肝，使肝和脾同补，脾土健旺则木邪不可强干，肝胆之邪不敢犯，则肝木自平；肝木得泻，肝平则脾不为贼邪所干，则脾土得运[12]。此药对土中泻木、扶土抑木，对应肝旺脾虚，木乘土虚的病机。置信度最高的为“麸炒白术-砂仁”药对，《和剂局方》记载，砂仁与能健脾益气的白术合用，用于脾气虚、痰阻气滞之证。《古今医统》记载砂仁与白术配伍，能够益气养血，治疗气血不足。三项关联规则分析可见“麸炒白术-桑寄生-炒白芍”“炒白芍-桑寄生-麸炒白术”药组支持度较高，“麸炒白术-砂仁-炒白芍”置信度较高。白术、白芍为补虚药，砂仁为化湿药，桑寄生为祛风湿药，由关联规则结果可见不孕症治疗多用补虚药、芳香化湿药、祛风湿强筋骨药进行配伍，体现了针对不孕症补消结合的治法。

4 结论

本研究以聚类分析和关联规则为基础，挖掘周雪主任半年内开具的治疗不孕症的门诊处方。从本研究的结果可以看出，不孕症治疗主要着眼于补肾虚、通瘀血，常用药党参、川芎、当归等补虚药和活血化瘀药，核心中药有炒白芍、麸炒白术、桑寄生、砂仁等；核心药对为炒白芍-麸炒白术，说明周雪主任在治疗不孕症时补消结合，用药以补肾养血，化湿祛湿为主，常用补虚药、芳香化湿药、祛风湿强筋骨药等进行配伍。可见通过数据挖掘的方法，可以客观地反映周雪主任治疗不孕症的基本辨证思路和组方规律，为临床治疗不孕症提供了新的临证思路。