泌尿生殖系统原发性淋巴瘤单中心诊疗经验*

杨树军 常 威 罗 创 罗 瑶 王鹏远 杜天赐 尚攀峰

兰州大学第二医院泌尿外科（甘肃 兰州 730000）

介 绍

泌尿生殖系统的原发性淋巴瘤是一种相对少见的恶性肿瘤，于1953 年首次被描述[1]。原发性睾丸淋巴瘤约占睾丸肿瘤的9%，泌尿系其他部位均不超过1%，泌尿生殖系统淋巴瘤总体占结外淋巴瘤的8.4%[2-6]。为进一步研究总结泌尿生殖系统原发性淋巴瘤的临床病理特征、治疗方法及效果，本文回顾性分析兰州大学第二医院2011年01月至2021年06月的22例患者的临床资料，探讨其诊断及治疗特点。

对象与方法

一、一般资料

本组22例，男20例，女2例，2例女性患者分别为肾脏肿瘤和膀胱肿瘤患者；平均年龄60（40～82）岁。肿瘤位于左侧肾上腺1 例（双侧睾丸肿大），右侧肾脏1 例（体检发现），膀胱2例（肉眼血尿1例，尿频尿急1例），前列腺1例（肉眼血尿），阴茎2例(会阴部疼痛不适1例，无痛性肿块1例)，睾丸15例（15例患者均睾丸肿大，其中3例有坠胀疼痛感）。睾丸肿瘤中，左侧8例，右侧6例，双侧1 例。患者一般资料如表1 所示。我们排除了其他部位的转移性肿瘤，所有患者初诊时均无远处疾病。

表1 泌尿生殖系统原发性淋巴瘤患者的临床特征及预后单因素分析

影像学检查：肾上腺CT检查示双侧肾上腺区软组织肿块影，腹主动脉旁多发淋巴结增大，左侧髂血管走行区及左侧腹股沟淋巴结区多发淋巴结增大，淋巴瘤多考虑（图1A）；肾脏CT检查示右肾体积略增大，肾实质未见明显异常强化影，平扫及增强扫描各期CT值分别为58HU，77HU，93HU，79HU（图1B）；膀胱右侧壁、左侧后壁明显增厚并异常强化，累及左侧输尿管膀胱开口，左侧输尿管轻度积水扩张，病灶与左侧精囊腺及前列腺界限不清（图1C）；前列腺MR 示前列腺表现为多个混杂信号影（图1D）；阴茎增强CT 示阴茎头部菜花状占位，双侧腹股沟区多发淋巴结增大，结合强化方式，肿瘤性病变多考虑（图1F）；睾丸B超示右侧睾丸体积增大，实质回声减低不均匀，内可探及杂乱分布的血流信号，包膜完整。（图1E）

图1 不同部位淋巴瘤的影像学表现（箭头所示肿瘤）

根据Ann Arbor标准进行临床分期：左侧肾上腺IV期1例；右侧肾脏 IIIE 期1例；膀胱 I 期 2 例；前列腺 II 期 1例；阴茎 IIIA 期 2 例；睾丸 I 期 8 例，II 期 3 例，IIIE 期 3例，IIIES期1例。

二、治疗方法

本组22 例中，18 例行手术治疗，4 例经活检证实。15 例睾丸肿瘤均行手术治疗；肾脏肿瘤行根治性切除术；肾上腺肿瘤行姑息性肿瘤切除术；膀胱肿瘤中，1例经活检证实，1 例行膀胱部分切除术；前列腺肿瘤经活检证实；2例阴茎肿瘤均行活检证实。19例术后接受化疗，2例术后接受放疗。化疗方案有环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松（CHOP）8 例、环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松+利妥昔单抗（R-CHOP）5 例、环磷酰胺+长春新碱+泼尼松+利妥昔单抗（R-COP）2例、美罗华+长春新碱+泼尼松（RVP）1例、环磷酰胺+泼尼松+利妥昔单抗（R-CP）1 例、美罗华+长春新碱+环磷酰胺（R-CO）1例、单用利妥昔单抗500mg1次1例。

三、统计学方法

采用SPSS25.0 统计软件和GraphPad Prism 8.0 处理数据。计数资料用频数或（%）表示，采用Kaplan-Meier 法描绘生存曲线，Log-rank 检验进行单因素分析，以双侧P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

所有22 例患者均通过病理检查确诊。其中有一例膀胱粘膜相关淋巴组织（mucosa associated lymphoid tissue，MALT 淋巴瘤）淋巴瘤，其余均为弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）。肿瘤最大直径如下：右侧肾上腺肿瘤7.7cm；左侧肾脏肿瘤11cm；膀胱肿瘤两例均为5cm；前列腺肿瘤2cm；阴茎肿瘤分别为1.5cm、2cm；睾丸肿瘤0.6～8cm，平均5.4cm。免疫组化结果如表2所示。

表2 泌尿生殖系统原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤的免疫组化结果

所有患者均获得随访，截至日期为2021年8月，中位随访时间为35.5 月(1～123 月)。1 例双侧肾上腺肿瘤患者姑息性切除术后予CHOP 方案静脉化疗1 个周期，0.5 月左右患者病情进展，全身广泛转移，1 月后患者肿瘤进展去世。1例右肾肿瘤患者行根治性切除术，术后予以R-CHOP方案化疗6个周期，随访9个月未见复发。2例膀胱肿瘤患者中，1例因诊断不明确疑似膀胱恶性肿瘤，行膀胱部分切除术后病理回报淋巴瘤，予以CHOP方案化疗5个周期，每3月复查膀胱镜，随访1年未见肿瘤复发。另外1例患者活检证实后，因患者化疗反应过大，仅R-CO化疗1次，随访3年后患者因多器官功能衰竭去世。1 例前列腺癌患者活检证实后行利妥昔单抗600mg 治疗1 次，随访至今约60 月患者情况良好。2 例阴茎癌患者活检证实后均行R-CHOP 方案化疗6次，分别随访27、49月未见肿瘤转移。15例睾丸肿瘤中，13例行单侧睾丸根治性切除术，1例双侧睾丸肿瘤患者行双侧根治性切除术治疗。1 例左侧睾丸肿瘤患者因家属选择保守治疗，取活检后行左侧根治性切除术。12 例术后行化疗，化疗方案有CHOP6 例、R-CHOP2 例、R-COP2 例、RVP1 例、R-CP1 例。其中 1例术后行CHOP方案化疗的患者因长春瑞滨神经毒性反应过大，改为CDP方案后继续化疗，其余3例术后未行化疗。2 例行放射治疗，且均为单侧睾丸切除术患者。15 例随访时间平均为18(5-88)月，4 例死亡，死亡原因：脑转移去世2例，脑转移合并骨转移1例，肿瘤广泛转移1例。

22 例患者中，7 例（31%)复发，中位复发时间为21.25 月(范围：0.5-70.2 月）。Kaplan-Meier估算所有患者的中位PFS为34.2月（95%CI，19.5-48.8月），中位OS为35.5月（95%CI，20.9-50.0月）,（图2-A1、A2）。分期与患者的OS 及PFS 相关，I-II期患者的中位OS 为43.0月(95%Cl，24.8-61.3 月)，而 III-IV 期患者的中位 OS 为15.2 月(95%Cl，1-34.3 月)，P 值为 0.004（图 2-B1）；I-II期中位 PFS 为 41.8 月(95%Cl，23.4～60.1)，而 III-IV期中位 OS 为 13.9 月(95%Cl，0～33.3 月)，P 值为 0.032（图2-B2）。IPI 评分与患者的OS 和PFS 均显著相关。IPI 评分 0-2 的患者中位 OS 时间为 43.0 月(95%Cl，23.9-61.2 月)，IPI 评分 3-5 较高的患者的中位 OS 时间为 19.4 月（95%Cl，0-41.4 月），P 值为 0.022（图 2-C1）。IPI 评分 0-2 的患者中位 PFS 时间为 42.3 月(95%Cl，23.3-61.2 月)，IPI 评分 3-5 较高的患者的中位 PFS 时间 为 16.8 月（95%Cl，0-39.0 月），P 值为 0.004（图2-C2）。

图2 Kaplan-Meier生存曲线

讨 论

淋巴瘤是泌尿生殖系统中较少见，且预后不良的恶性肿瘤，该肿瘤起源于淋巴结和淋巴组织，免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变可能会导致该疾病的发生[3]。泌尿生殖系统的非霍奇金淋巴瘤（hodgkin lymphoma，NHL）明显多于霍奇金淋巴瘤（hodgkin lymphoma，HL），且NHL中90%以上为DLBCL。由于睾丸淋巴瘤在泌尿生殖系统中占淋巴瘤比例较大，因此，泌尿生殖系统原发性淋巴瘤的发病率男性明显多于女性。泌尿生殖系统淋巴瘤缺乏特异的临床表现，难与发病部位常见肿瘤鉴别。原发性肾上腺淋巴瘤（pimary adrenal lymphoma，PAL）常为局部肿瘤压迫症状，如上腹部疼痛不适、发热、消瘦、乏力等肾上腺功能不全表现。本文所报道肾上腺肿瘤患者初诊时因分期较晚，已经出现转移，未表现肾上腺相关症状，而以双侧睾丸肿大就诊[4]。原发性肾脏淋巴瘤（primary renal lymphoma，PRL）患者可以腰腹痛、乏力、发热、体重减轻、血尿、肾功能受损等为临床表现[3,5,6]。膀胱淋巴瘤可出现肉眼血尿及尿路刺激症状，晚期可出现腹痛腹胀，症状无特异性[7]。前列腺淋巴瘤大多数患者表现出下尿路梗阻症状，如尿频、尿急、血尿或急性尿潴留，而且通常这些患者不存在发热和体重减轻等全身症状[8]。阴茎淋巴瘤最常见的症状为阴茎无痛性肿物或溃疡[9]，睾丸淋巴瘤则多为无痛性阴囊内肿物，急性阴囊区疼痛约20%左右[10-13]。

泌尿生殖系统淋巴瘤在影像学上无法明确诊断。B 超常用作初步筛查手段，在睾丸肿瘤的诊断中最具价值[10,12]。增强CT 通常在肾上腺、肾脏和膀胱的诊断中与其他良恶性疾病相鉴别[4,5]。对于前列腺部位的肿瘤，由于血清PSA 水平正常，核磁通常被用做与其他疾病鉴别的手段[8]。病理学结果为该类疾病的诊断金标准，为我们提供最可靠和最终的诊断依据。因此，影像学、检验学及临床症状较为典型的患者，可考虑首选方案为手术切除取得病理学结果。而当诊断不明确或患方选择保守治疗时，可暂行穿刺活检然后行进一步诊治。

大量研究报道了泌尿生殖系统DLBCL向结外部位扩散的趋势，包括侵犯中枢神经系统（central nervous system，CNS）、对侧组织、肺、肾、肾上腺和软组织[14]。在我们的研究中，泌尿生殖系统DLBCL播散的结外部位，包括CNS、对侧组织、肾脏、肾上腺和软组织，这与其他研究基本一致。然而，这种优先转移到这些特定部位的原因仍不清楚。可能的解释包括：(1)由于血脑屏障和血睾屏障，化疗在CNS和对侧睾丸中的疗效降低；(2)DLBCL 中整合素和粘附分子的表达缺乏导致肿瘤细胞与细胞外基质的粘附不良；(3)分化抗原44（cluster of differentitation 44，CD44）变异体在淋巴瘤播散中起着重要作用[15-19]。

手术联合化疗或者手术联合放化疗的综合治疗是泌尿生殖系统淋巴瘤的主要治疗方式。对于早期肿瘤，完整的手术切除联合足疗程的化疗已成为标准治疗方式，对于晚期肿瘤，不同化疗方案的应用能够改善患者预后[3-7]。而对于免疫抑制剂如程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）等，由于HL 亚型复杂，该类药物对NHL 目前疗效欠佳，因此进一步了解NHL 和免疫检查点抑制剂联合治疗的生物学特征有望成为今后的研究重点[20]。

本研究因患者临床资料中未发现有出现B 症状（淋巴瘤患者出现发热、盗汗和体重减轻等全身症状。）的患者，因此未将B 症状归纳入影响预后的因素中。其次，由于收集资料时间较长，免疫组化部分资料缺失。另外，由于肾上腺、肾、前列腺、膀胱淋巴瘤等病例较少，未能绘制出这些相应部位淋巴瘤患者的生存情况。

总之，泌尿生殖系统原发性淋巴瘤是一种少见且具有侵袭性的恶性肿瘤。该类肿瘤临床症状不典型，并且影像学和检验学无法在术前明确诊断，术后病理或活检是其最重要确诊手段。手术联合化疗是该肿瘤的主要治疗方式。由于该类疾病发病率少，需要多中心、大样本的数据为我们提供可靠的临床诊断和治疗依据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突